A Good IDEA：全面开启III期结肠癌含奥沙利铂术后辅助化疗的个体化模式--记“2017 ESMO 的IDEA特

陈功医生

陈功

中山大学肿瘤医院 结直肠科

2017年9月11日，下午14:45-16:15引来了本次大会结直肠癌领域最重要的特别专场：当临床需求超越统计学：结肠癌辅助化疗3个月还是6个月的故事（When clinical practice demands to go beyond statistics: Adjuvant chemotherapy of colon cancer. The 3 vs 6 month story）。

11日本来是2017 ESMO年会正式学术研讨议程中的最后一天，下午时分整个大会会场的参会人数已经明显感觉得到在减少，但在最大的会议厅马德里大厅，听众的上座率却超过了90%，这个热度从一个侧面说明大家对这个专场的期待，也反应了该专场要讨论的临床问题是目前最大的热点之一。

专场设置

专场主题设置：

a) LBA22 SCOT研究数据更新（Iveson，英国）

b) LBA23 TOSCA研究数据更新（Labianca，意大利）

c) LBA24 - ACHIEVE 研究结果（Yoshino，日本）

d) 473O 法国IDEA研究PP集、亚组分析和长期神经毒性分析（Taieb，法国）

e) LBA21 IDEA数据更新（Grothey，美国）

f) 讨论：

- 临床医生的角度

- 统计学家的角度

- 患者的角度

- 临床医生投票

正如主席在开场致辞中提到的一样，自2017年ASCO年会首次公布IDEA研究结果以来，掀起了业界讨论的热潮，也让大家有很多困惑，比如临床意义与统计学意义之间如何平衡、不同化疗方案（CAPOX与FOLFOX）之间如何选择、不同危险度如何定义等等，应该如何正确解读这些数据、临床实践中应该如何决策，这些临床问题都亟需解决，正是在这种背景下，ESMO设置这样的一个特别专场，可以说是非常睿智和高瞻远瞩的，也是很接地气的。

所以，特别专场目的也说得很清楚：

"为何要设？""因为我们很困惑！"

"要达到什么目标？""当听众走出这个会场的时候，都能带回去很清晰的信息"（walk out with a clear message）。

IDEA系列研究的数据更新

本次会议上法国IDEA、意大利TOSCA和英荷SCOT三个研究和全球IDEA做了数据更新，日本ACHIEVE研究是第一次公布数据。

TOSCA和SCOT的数据和2017 ASCO年会公布的没有不同，不再赘述。

法国IDEA

主要是更新了mPP集合的数据，即实际接受治疗时间在3个月组>=2.5月的患者（924/1008，91.7%）、在6个月组>=5个月的患者（833/1014，82.2%）。

最后结果mITT的3年DFS，3个月和6个月组分别是72%和76%, HR=1.24(95%CI 1.05-1.46), mPP的结果时72%和78%，HR=1.36(95%CI 1.14-1.63),两个数据集均为优效性，显示6个月组优效于3个月组，但在低危组（T1-3N1）患者，这种优效性就丧失了。

法国IDEA研究的最后结论认为接受FOLFOX辅助化疗的III期结肠癌患者，6个月对比3个月的生存获益差值为8%（66%对58%），差异显著，因此，应该治疗6个月而不是3个月；而在低危组，6个月辅助化疗对比3个月的获益差异为2%，没有显著性，考虑到治疗毒性等问题，3个月的辅助化疗是可以的。

日本ACHEVIE

一共入组1313例III期肠癌患者，mITT(接受了至少1程化疗)为1291例，其中75%患者接受了CAPOX方案，25%接受了mFOLFOX6方案。中位随访39个月。

mITT结果，3年DFS在3、6个月组分别为79.5%和77.9%, HR=0.95（95%CI 0.76-1.20），非劣效达成，数值上3个月更佳，低危组尤甚（90.5%对比87.3%），而高危组也没有显示出显著差距（65.4%对比66.5%）。

日本研究最后的结论低危III期结肠癌辅助化疗3个月即可。

IDEA

来自美国Mayo Clinic的Axel Grothey教授代表全球IDEA研究组汇报了数据更新，他采用更加直观的表格法，结合不同的统计学结果（3个月对比6个月，用绿色表示非劣效达成、黄色表示非劣效未达成、红色表示劣效达成），来展现最终结果（表-1）和基于此结果的临床推荐（表-2）。

在对不同因素间DFS结果不同而进行的交互检验中发现，不同方案（CAPOX对比FOLFOX）与疗效之间存在显著的交互关系（p=0.0061），而不同危险度分组（低危对比高危）与疗效之间反而不存在显著交互作用（p=0.11）。

但需要注意的是，方案并不是随机分组而是有临床医生主观选择的，但危险度构成的所有参数T和N则是随机分层因素。

由于方案是医生主观随意选择，因此在两组间存在不均衡现象：首先是年龄，CAPOX组中位65岁，FOLFOX组64岁，p<0.0001；其次，FOLFOX组更多的患者是体力状态（PS）1分（21.8%），而CAPOX组为18.8%，p<0.0001；第三，CAPOX组有更多的T4患者（24.3%），FOLFOX组18.6%，p<0.0001，这也直接导致CAPOX和FOLFOX组中高危患者的比例不同，43.6%对39.8%，p<0.0001；第四，从治疗毒性来看，FOLFOX组的3/4度毒性要显著高于CAPOX组，15.1%对比11.8%，p=0.0002，这可能跟CAPOX组PS评分更好以及化疗完成度更低有关系。

由于对于每一个实际的个体患者，使用的方案、患者的危险度分组都是独一无二的，因此，在IDEA的结果里也将这两个因素完全考虑进去，表明我们在做临床决策时候，已经不可能再讲IDEA研究的结果笼统来分析了，也就是说ITT或mITT人群的结果无法知道具体的每一种实际临床情形，必须根据不同方案、不同危险度的亚组分析来为实际病例提供个体化的临床决策，具体就是表1和2里具有不同颜色底纹的情形，简明扼要的为临床医生给出基于统计学意义的结果和临床决策选择。

现场讨论：不同视角的交流碰撞

1.临床医生视角：

来自英国的Tim Maughan教授（COIN研究的主要研究者）代表临床医师进行了现场讨论。作为一个临床医师，Maughan教授是比较旗帜鲜明的支持应该缩短辅助化疗的疗程。

首先，他认为IDEA的设计针对了非常重要和现实的临床话题，第一，6个月的含奥沙利铂标准辅助化疗完成度实际并不高，而且近十年来依从性没有得到根本改善，其中重要原因就是耐受性和毒性问题，尤其是奥沙利铂的神经毒性。第二，减少3个月的化疗，能显著减少治疗毒性，其中神经毒性减少了2-6倍，腹泻减少了20%~30%，黏膜炎减少2倍，手足综合征减少2-3倍，大大提高了患者的生活质量。第三，从医疗资源节约的角度出发，更是带来巨大的社会效益，欧洲每年新发III期结肠癌大约11万2千例，根据IDEA的结果估算，如果均使用3个月CAPOX的辅助化疗来替代6个月，那么每年能节省的费用接近5.8亿欧元。这对于中国这种癌症群体庞大、经济发展欠佳的发展中国家来说，意义更加重大。

其次，Maughan教授分析了不同方案CAPOX和FOLFOX疗效差异的潜在原因。

Maughan教授认为支持CAPOX疗效可能优于FOLFOX的证据有如下几点：第一，持续的5-fu暴露可以提高抗瘤效果，这在持续静脉输注5-FU疗效优于推注FU/LV的研究中得到了证实，而口服卡培他滨模拟了小剂量持续静脉给药的模式，在为期21天的治疗周期里，有14天都有药物暴露，而FOLFOX组的药物暴露时间则只有2天；第二，在治疗的头4周内，奥沙利铂的累积剂量在CAPOX组为260mg/m2，而FOLFOX组仅为170mg/m2。而辅助化疗的头4周可能具有更加关键的作用，有研究表明，辅助化疗每延迟4周，生存获益即减少11%，而在头4周奥沙利铂剂量的不足，是否与化疗延迟具有同样的影响呢？这是有可能的。

当然，Maughan教授也列举了不支持CAPOX疗效优于FOLFOX的一些证据：首先就是在晚期结直肠癌治疗中，没有证据表明CAPOX疗效优于FOLFOX。其次就是他提出来是否差异是由患者选择造成的，也即CAPOX组的患者群体具有更好的预后。

不过对于Maughan教授提出的不支持CAPOX疗效优于FOLFOX的两个观点，我个人是有些不同看法的。第一点，转移性疾病的情况可能完全不同于辅助化疗的情况，我想这个已经是很容易理解了，最明显的例子就是在晚期有效的靶向药物在辅助化疗就完全没效，因此在晚期疾病里CAPOX等效于FOLFOX的关系在辅助化疗里不再成立是完全有可能的。关于第二点，就是预后因素不均衡，其实也是站不住脚的。从IDEA的结果可以看出，不同方案间的患者及病例特征是存在显著不均衡的现象，但这些不均衡因素对预后的影响却不是一致的：对预后有不良影响的PS评分、治疗毒性在FOLFOX组更多，但同样对预后有不良影响的高领、T4和高危患者比例则是在CAPOX组更多，因此，完全把两个治疗方案间最后的疗效差异归因于群体基线不均衡看来是站不住脚的。

那么，是否以前我们想当然认为的辅助化疗领域CAPOX等效于FOLFOX的观点是错误的呢？从IDEA的结果来看，完全有这个可能。这应该引起临床医生的重视并在未来去进一步进行验证。

最后，Maughan教授基于这些疗效数据提出来，目前要考虑是否有足够证据在III其结肠癌辅助化疗领域倡导将FOLFOX转向选择CAPOX，他建议只要患者能耐受CAPOX，均建议使用CAPOX，因为对于占多数的低危患者来说，3个月的CAPOX就可以了；而一旦使用FOLFOX，则需要6个月，即便是低危患者。虽然还存在一个问题即3个月的CAPOX与6个月的FOLFOX孰优孰劣，但不再可能设计一个研究来回答这个问题了，而且，缩短疗程具有更大的临床吸引力。

他也提出一些尚未解决的问题：MSI对结果的影响、哪些III期患者无需化疗等。

2.统计师视角：

来自美国加州大学的统计师Buyse教授分别从结果的可靠性、可能漏掉的信息、精准/个体化医学需求几个方面来讨论。首先肯定了如此大样本研究带来的结果的可靠性，毋庸置疑，从总体来说，统计学上这是一个阴性的研究，不但没有达到统计学非劣效的终点，从HR的95%CI分布来看，1.00-1.15，可以说3个月是劣效于6个月的。

其实，对于他的这个解读，作为一个临床医生，我个人是完全不赞同的。也许这就是在ASCO年会就引起激烈讨论的"临床意义"与"统计学意义"的争论。试想，IDEA研究的ITT结果显示3个月组DFS 较6个月组缩短了0.9%，然后你说这是一个"6个月优于3个月"的阳性研究，请问，作为一个临床医生，我们如何去接受这样一个所谓的具有显著统计学意义但毫无临床价值的0.9%"优势"？别说让我一个医生去说服我的患者为了这0.9%去做多3个月的辅助化疗，我连自己都说服不了。其次，其实在研究设计的假设里，可以接受的3年DFS下降是2.7%（非劣效HR上限为1.12时），那么现在实际的DFS受损才0.9%，为何不能接受呢？不知统计学是如何处理这个HR和实际DFS差异的。

从可能遗漏的机会角度，统计师重点是分析了不同危险度和不同方案与疗效之间存在的交互作用，经过统计检验，发现差异更多的是与方案有关，提示存在选择差异，或真正的差异，建议应该在分层设计中考虑方案随机。但遗憾的是，不会再有类似的设计了。还有就是不管是IDEA分析中采用的改良ITT、改良PP人群，都存在患者删失而导致的偏倚，从而带来不可预料的影响。提出来在治疗3个月后针对停止治疗和继续治疗进行随机。

从临床角度看，统计师的这个愿景太理想化，其实，一个很现实的临床问题就是，即便医生想给患者治疗满6个月，事实上，就是有那么一部分（大约25%）无法完成，所以，即便在3个月后再随机，依然改变不了患者删失的问题。

当然，更加遗憾的是整个IDEA的PP集数据仍然没有公布，结合到13年前发表的 MOSAIC结果，迄今为止未有公布完成6个月的群体与未完成群体的生存数据。我不怀善意的猜测，应该是没有差别，因为至今没有公布这个数据（言下之意，要是有差别，也许早就公布了）。

3.患者的态度

今年ESMO专场最大的看点在于开创性的将患者态度标准化的纳入考量体系。在2017 ASCO年会后，我个人曾经提出III期结肠癌辅助化疗将会是"基于危险度分层，考虑患者耐受性和治疗毒性"个体化模式。对于"患者意愿"，事实上没有很清晰的概念。这次ESMO的临床专家给出了更具体的答案。

ESMO专家在患者里面进行了问卷调查，核心内容是"考虑到治疗毒性和治疗带来的不方便性，假如让您减少3个月的辅助化疗，您能接受的可能被牺牲掉的生存率是多少？"，牺牲的生存率分三个层次：1-2%，2-4%，>4%，然后根据患者对此问题的态度（回答者中三个层次各占30%）。

患者的主观态度分类：

抗癌斗士：

将1-2%层次的患者定义为"抗癌斗士"（fighter），大概就代表那群为了获得哪怕1%的生存获益的机会，愿意去接受一切有效的治疗，去承受治疗所带来的痛苦和经济上的花费。

宿命论者：

接受生存受损达到2%以上两个层次的其他患者被定义为"宿命论者"（fatalist），大概代表了这样一群患者，相信命运由上天安排，不会刻意去追求那些比较微小的疗效，更希望保持更好的生活质量，减少治疗带来的不良影响，愿意牺牲掉稍多的生存时间。

4、 投票及临床决策共识：

将患者分为抗癌斗士和宿命论者两个群体以后，结合患者危险度分组（低危对高危）、可以获得的化疗方案（CAPOX对FOLFOX），这样III期患者就会有多种临床情形，然后现场邀请来自全球的12个专家进行投票，其中11个为临床医生，1个为统计师，均是IDEA研究者。

设计的问题格式如图-1，白色"X"代表宿命论者，红色"X"代表抗癌斗士。

一共有8种临床情形（即8个问题），分别如下：

1. 如果仅能使用FOLFOX方案，患者是低危（T1-3N1），3个月还是6个月？

2. 如果仅能使用FOLFOX方案，患者是高危（T4或N2），3个月还是6个月？

3. 如果仅能使用CAPOX方案，患者是低危（T1-3N1），3个月还是6个月？

4. 如果仅能使用CAPOX方案，患者是高危（T4或N2），3个月还是6个月？

5. 如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是低危，3个月还是6个月？

6. 如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是高危，3个月还是6个月？

7. 如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是N2高危，3个月还是6个月？

8. 如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是T4高危，3个月还是6个月？

 

IDEA临床决策共识

基于专家组的投票结果，IDEA给出了临床决策的共识（图-2），具体如下：

1. "宿命论"型患者：一致推荐3个月CAPOX，即使高危患者（11/11票）

2. "抗癌斗士"型患者：

a) 低危（T1-3N1）：一致推荐3个月CAPOX（11/11票）

b) 高危N2：通常推荐3个月CAPOX（8/11票），部分推荐6个月（3/11票）

c) 高危T4：一致推荐6个月，CAPOX（8/11票）或FOLFOX（3/11票）

结语

IDEA不愧为是前无古人、很大程度上也是后无来者的一个伟大研究，有了IDEA研究，才让我们队结肠癌辅助化疗有了更好的反思。

既往十几年一直根深蒂固的三个"想当然"命题面临全面挑战：想当然的认为所有III期结肠癌都应该同样的进行辅助化疗；想当然的认为奥沙利铂也需要使用6个月，因为5-FU是使用6个月；想当然的认为辅助化疗领域CAPOX等效于FOLFOX。IDEA的研究结果让我们意识到，上述三个想当然的做法，也许都是错误的。是时候去探索如何更合理、科学的将III期结肠癌进行危险度分层，更应该去探索不同方案间差异的原因所在，也值得去探索III期结肠癌中是否还有一些不需要奥沙利铂、甚至不需要辅助化疗的患者。

在探索的同时，基于IDEA的结果，也是时候来改变现行的III期结肠癌辅助化疗模式了，相信IDEA研究组倡导的"基于患者主观意愿分型+疾病危险度分组，考虑具体化疗方案和治疗耐受性"的个体化模式将会全面开启，值得在我们的临床实践中去推行。

听完这个专场，我个人觉得真的达到了会议设定的目的：going home with a much more clear message！