皮肤改变，尿毒症醒目却少为人知的特征（下）

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“刘某说”系列文章（第103期20170719）

皮肤改变，尿毒症醒目却少为人知的特征（下）

梁献慧，郑州大学一附院血液净化中心 审校：刘章锁

刘某说：扁鹊见蔡桓公的故事街知巷闻。四见之间，蔡桓公疾经腠理、肌肤、肠胃，终至骨髓，对症之法从汤熨、针石、火齐直至"无奈何也"。这则故事，不仅形象的阐述了什么是"讳疾忌医"，也带给人们一个粗略的印象——皮肤间的病变最早、最轻、最好治。对尿毒症患者而言，是否同理呢？ 在了解了瘙痒干燥、皮肤钙化、对半甲等良性病变后，我们来看下尿毒症皮损真正"凶神恶煞"的一面。

钙化防御

临床表现

又称钙化性尿毒症性小动脉病，为ESRD少见且致命的并发症。

主要见于透析患者，偶可于透析前出现。有报道的患者中30%为移植患者，亦可见到合并肿瘤、HIV、肝硬化、狼疮、炎症性肠病、原发性甲旁亢患者出现钙化防御的报道。

发病率：CKD患者1%，透析患者为4%。

危险因素：女性、高加索种族、肥胖、糖尿病、营养不良（低白蛋白血症）和华法林治疗等。

其他因素：应用维生素D及其类似物、含钙磷结合剂、补铁和糖皮质激素的应用。

临床上可见皮肤表面紫红色皮损，疼痛明显，常伴痛觉过敏。部分伴有皮肤瘙痒，局部呈蓝紫色网状色素沉积（多由于皮下血流改变所致）。皮损进展迅速，早期仅为皮肤发红，几天或几周内迅速扩大成片状红斑，渐转变为Frank坏死、结痂，局部可继发感染。皮下结节通常超出皮损范围。

好发于厚脂肪部位，如前胸、腹部和大腿。非常见部位包括心脏、肺、胰腺、舌、眼和阴茎。

发生于躯体近端（大腿、臀部和躯干）的坏死预后较差，死亡率高达60-80%。而靠近肢体末端的（小腿、前臂、手指、脚趾和阴茎）的坏死致死亡率为20-30%。

发病机制

多因素。其中，钙磷紊乱是核心因素（图2）。

皮肤活检可见真皮和皮下脂肪内的毛细血管、静脉、动脉和小动脉发生中层钙化、内膜增厚和血管内纤维化。受累血管内径从0.02mm到0.60mm不等，平均内径为0.1mm。受累血管堵塞，组织缺血、坏死，故称之为钙化性尿毒症性缺血性动脉病。

部分血管可见巨细胞反应。皮下和浅皮层血管管腔内血栓形成，但这些并非钙化防御的特征。

治疗

手段有限。关键在于阻断病程，预防致死性并发症。

* 首要治疗为控制钙磷达标，应避免使用含钙磷结合剂，同时增加透析频率（使用低钙透析液），合理使用维生素D，辅以低磷饮食（43mg/d）。

* 控制继发性甲旁亢，维持良好营养状态同样十分重要。甲旁切是控制高PTH、促使溃疡愈合的短期、有效手段，但不适宜于低PTH患者。不能耐受手术者可使用西那卡塞。

* 支持性治疗措施包括精心的坏死区域护理——反复的清创、抗生素预防和阿片镇痛。有报道真空敷料可以加速伤口愈合。

* 近期的有效治疗手段包括硫代硫酸钠，推荐剂量为5g-25g，每周3次，透析结束时使用，疗程2周-34月。主要副作用为恶心、呕吐、头痛、鼻漏和代谢性酸中毒。

* 双磷酸盐（静脉和口服两种剂型）可显著减轻疼痛和炎症反应。

* 高压氧治疗同样有效。药物治疗无效的创口可考虑在甲状旁腺切除联合清创术的基础上，联合高压氧治疗。

钙化防御的患者应评价有无高凝状态，如蛋白C、蛋白S或维生素K缺乏、抗磷脂综合征等。在华法林相关的钙化防御中，应及时补充维生素K，维持华法林治疗的患者，应考虑更换抗凝剂。

其他可能诱发钙化防御的因素同样需注意，包括肥胖、局部组织创伤、皮下注射用药等。

预后

很差，一旦发现，往往极难逆转。死亡率60-80%，主要死亡原因为脓毒症或多器官功能障碍。躯体近端区域坏死预后更差，预计1年存活率为45%，5年存活率为35%。早期诊断或干预可能改善预后。

获得性穿通性皮肤病（APD）

临床表现

好发于ESRD和糖尿病患者，亦可见于CKD和肾移植患者。非裔美国血透患者发病率约4.5%-10%。

特征性表现为真皮内物质经表皮排出。

外观为成簇出现的、有角栓形成的圆顶状丘疹、斑块或结节，直径2-8mm。

好发于有毛发覆盖的易摩擦部位，如四肢伸面、头皮和面部。常伴有明显瘙痒，抓挠后继发同形性反应（Koebner征），形成线样排列融合。随新病灶出现，原病灶自发缓解。

白种人该型皮损色泽粉红，深色皮肤上则往往呈现着色过度或棕褐色损伤。

图片为固始县人民医院一名患者（王尚龙医生提供）

发病机制

并不清楚，说法不一。

1. 有认为与糖尿病和ESRD患者的血管病变导致缺血损伤有关。

2. 瘙痒或抓挠引起真皮坏死和炎症反应，而沉积于真皮层的钙和尿酸加剧了这一过程。

3. 异物反应导致真皮结缔组织改变。

4. 肾脏病继发的维生素A、D代谢异常引起表皮增生异常。

5. 其他：如纤粘蛋白升高并诱导中性粒细胞趋化反应，刺激上皮增生。淋巴细胞反应参与了角化物质的形成和排出。

治疗

干预血管损伤是关键之一。

目前治疗方案多且效果差异大，对症状性患者，公认选择包括：

* 外用糖皮质激素

* 局部激素封闭

* 静脉激素

上述治疗可缓解炎症，但不能预防新损伤的发生。

局部或全身应用维甲酸和维生素A（100000U/d）对部分患者可能有效。

冷冻疗法或角质剥脱剂也可尝试。

其他：窄谱紫外线B疗法、补骨脂素（一种光敏感药物）联合紫外线A、别嘌醇。

大疱型皮肤病

临床表现

血透患者可见两种类型：卟啉病（迟发性皮肤卟啉病，图5）和假性卟啉症（透析-卟啉病，图6）

血液透析发病率1.2%-18%。

临床表现类似——疱型光敏性皮疹，常见在手臂、前臂、面部出现大疱、水泡，足部少见，疱疹糜烂、结痂后，遗留瘢痕和粟丘疹。迟发性卟啉病常伴面部色素沉积、光照部位多毛。部分患者可表现为硬皮样皮损。相比之下，假性卟啉病少见多毛和硬皮样改变。

迟发性卟啉病的危险因素包括酒精、铁、雌激素、病毒感染（包括HBV、HCV和HIV）。

假性卟啉症多由药物诱发，如呋塞米、萘普生、胺碘酮、 四环素、萘啶酸和过度紫外线暴露。

发病机制

多种因素参与迟发性卟啉病的发生。

1. 氮质血症时尿卟啉原脱羧酶活性受抑制

2. 肾衰竭时尿卟啉排泄障碍，即使血液透析也不能有效清除（尿卟啉与白蛋白等高分子蛋白结合，不易通过透析器）。

3. 高血清铁、铁蛋白和肝脏铁储备同样是发病因素之一。

4. 血白蛋白也是发病原因之一。

假性卟啉病的发病机制不详，紫外线暴露、光敏药物、氢氧化铝和EPO的应用均可能参与发病。血浆中谷胱甘肽减少也是增加透析患者光敏损伤的原因之一。

治疗

* 做好日晒防护、停药光敏药物十分关键。

* 避免酒精、铁和雌激素等外界因素。

* 避免铁过负荷，可以短期应用去铁胺。

* 少量的放血疗法（50-100ml/次，1-2次/周）可有效诱导疾病缓解，应注意同步补充促红素。

* 高通透析器可增加卟啉清除（最高可达37%）。反复复发患者在肾移植后完全缓解。

* 氯喹和羟氯喹可增加卟啉溶解度，促进尿卟啉排泄，但对透析无尿患者该治疗无效。

* 血浆分离、血浆置换经验有限。

* N-乙酰半胱氨酸可诱导症状缓解，但往往需数月时间，且停药后易复发。

钆相关的系统性纤维化

临床表现

最早报道可追溯至1997年，1例肾功能不全患者在接受含钆对比剂后出现皮肤硬皮样改变，首次命名为肾源性表皮硬化症。此后发现，除皮肤外，骨骼肌、关节、心肌、肾脏和睾丸均可累及，因此更名为肾源性系统性纤维化。

发生率无种族、性别差异，血液透析患者发病率可高达18%。CKD3-4期和肾移植患者亦可见到。

临床上常在钆暴露数月后出现症状。表现为皮肤变硬、增厚，伴明显的色素沉着。皮损常由四肢对称开始。如由下肢末端开始，累及跟矩关节，并向上侵及大腿。如发生在上肢，则由手腕至前臂中部，并扩散至颈部和面部（图7）。初期可有瘙痒和烧灼感，伴皮下水肿、红斑形成。随病程进展，肢体出现脱色素或色泽改变（由红变紫），最终由斑丘疹扩大为片状、块状。受累皮肤出现“木质样”变硬、纤维化。后期皮肤呈橘皮样外观，伴表皮萎缩和结痂。眼部受累时，巩膜出现硬化斑块。

患者常因数天到数周内出现关节活动伸展障碍而致残。如膈膜受累，可出现呼吸衰竭，甚至死亡。

发病机制

钆经肾脏代谢，给药24小时后超过95%被清除。在肾功能正常患者，药物半衰期约为2h，而肾衰竭患者延长至30h，钆暴露风险大大增加。

代谢性酸中毒、促炎因素、高离子负荷（钙、铁、锌、铜、铁）可增加钆组织蓄积风险。

反复暴露无疑增加患者风险，然而许多情况下单次暴露剂量足以诱导纤维化发生。

其他危险因素包括炎症状态（感染、恶性肿瘤、外科术后、血栓期）、高磷血症、甲状腺功能减退、高PTH、大剂量促红素和铁剂应用等。

治疗

预防重于治疗，因无特效治疗手段。

1. 钆造影前应明确肾功能状态，除非别无他选，避免应用于eGFR<30m/min的急、慢性肾衰竭患者、肝肾综合征、肝移植围手术期患者。

2. 建议使用最低剂量一次造影，避免多次暴露。

3. CKD患者钆暴露2h内建议血液透析治疗，以有效清除钆（2次透析可清除93%）。

4. MRA前1周避免使用铁剂治疗和促红素治疗。

一旦肾源性纤维化已启动，治疗目标转为促进急性肾损伤恢复，CKD患者可能要考虑肾移植。

1. 治疗包括外用／口服糖皮质激素、选择性H2阻断剂（西咪替丁、雷米替丁）、环孢素、沙利度胺（早期有效，后期效果不理想）。

2. 紫外线A照射、体外循环光照、血浆分离、硫代硫酸钠均有治疗报道。

3. 甲磺酸伊马替尼（一种抗纤维化药物，抑制真皮纤维连接蛋白和I型胶原合成，减少细胞外基质积聚）可能有助于改善皮损和关节功能。

 

4. 理疗、止痛同样是重要的治疗。

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参考文献：
Dermatologic Manifestations in End-stage Renal Disease. IJKD 2015;9:339-53