肺含铁血黄素沉着症

烟台市莱阳中心医院 王俊豪

心腔密度减低，提示贫血

病史很明确有咯血、含铁血黄素实验阳性

目前的CT征象：弥漫性GGO，部分实变，中央间质增厚。有一些稍密实的高密度影。

一般来说：肺部这样弥漫性GGO，我们考虑的方向：感染、肺水肿类病变、血管炎、肿瘤、间质性肺炎、恶性肿瘤、pap、肺出血。

我们的病史很明确，所以

特发性肺含铁血黄素沉着症(IPH)是一种长期反复的弥漫性肺泡出血引起肺间质含铁血黄素沉着，最后导致肺间质纤维化的肺小血管出血性疾病。

该病80％发生于婴幼儿，以6岁以下儿童居多，无性别差异，成人仅占20％，多在30岁以下，男性多于女性。

该病最先于1864年由Virchow报道，1931年Ceelen对其临床特征进行了总结，其特点是弥散性肺浸润，缺铁性贫血，以及痰、胃液、支气管肺泡灌洗液(BALF)或肺组织内有含铁血黄素巨噬细胞。

1944年Waldenstrom报道首例成年患者。

IPH病因至今未明，一般认为其与遗传、免疫、牛乳过敏、环境因素和铁代谢异常有关，现倾向认为其与免疫相关，但与肺肾综合征、系统性红斑狼疮及其他结缔组织病引起的弥漫性肺泡出血不同，IPH患者的肺内没有血管炎表现，也没有免疫复合物的沉积以及肉芽肿的形成。

IPH患者的肺内没有血管炎表现，也没有免疫复合物的沉积以及肉芽肿的形成，这个是鉴别关键。

IPH也没有肾损害，与肺肾综合征鉴别

该病典型临床表现为反复发作的咯血、缺铁性贫血和双肺浸润影三联征。

婴幼儿IPH患者中，生长发育迟缓与贫血是其主要临床症状，常表现为严重贫血，需反复输血，约1/3的患者可能无咯血表现。

部分患者肺部的症状极不明显，而以贫血为唯一的临床症状。

在成人患者中，IPH的临床表现多种多样，如大咯血、慢性咳嗽、呼吸困难、反复间断少量咯血、无原因乏力，甚至仅出现无症状贫血。

本病临床症状和病程取决于肺内出血的程度及期限，多数病程长，发作与自动缓解交替出现。

依据临床病程将IPH分为4期：急性肺出血期、肺出血静止期、慢性反复发作期和慢性迁延后遗期。

急性肺出血期：贫血及呼吸道症状表现较重，突然发病，表现为发热、咳嗽、咯血、面色苍白、乏力、气促、呼吸困难、发绀、心悸、心动过速等，重者发生呼吸衰竭，部分患者死于出血性休克或出血合并感染。而咯血最具有诊断意义，咯血可呈痰中带血，也可大量咯血。此期肺部体征不尽相同，可无体征或有少许湿哕音、哮鸣音，也可有肺实变体征。

肺出血静止期：临床症状较轻，可无明显临床症状。慢性反复发作期：贫血症状较重，呼吸道症状相对较轻。以长期或反复咳嗽、咯血、胸痛、哮喘及低热为特征，部分患儿可出现肝脾大、黄疸。由于反复的肺出血，大量含铁血黄素在肺内沉积，并由咳痰丢失，引发慢性失血，进而导致缺铁性贫血。

慢性迁延后遗期：呼吸道症状表现较重，贫血症状表现较轻，晚期因反复出血形成广泛间质纤维化，出现杵状指(趾)、肺功能不全、慢性肺源性心脏病和心力衰竭，造成患者死亡。

IPH可以伴发自身免疫性疾病，如IPH合并乳糜泻，则患者有相应系统受累的症状。

实验室检查血常规多提示小细胞低色素性贫血，血小板及白细胞计数无异常，88％的患儿出现网织红细胞增多，网织红细胞反复升高提示反复的肺内出血。部分患者出现嗜酸性粒细胞增多。由于铁沉积于肺泡巨噬细胞中，不能转运作为合成血红蛋白之用，血清铁、转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白水平降低，总铁结合力升高，但不一定同时出现。

什么是小细胞低色素性贫血？

贫血按红细胞的形态学进行分类，通常可分为：大细胞性贫血、正常细胞性贫血、单纯小细胞性贫血、小细胞低色素性贫血。红细胞平均体积（MCV）、红细胞平 均血红蛋白（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）的检测值均低于正常值以下，即可诊断为“小细胞低色素性贫血”。 

所以要先了解定义

由于血红蛋白在肺泡内破坏，故血清胆红素可以增高，血清IgA增高，直接Coombs试验，冷凝集试验、噬异凝集试验可呈阳性，血清乳酸脱氢酶可增高，累及心脏者心电图可异常。

典型的骨髓象为增生性红细胞生成和髓内铁储存降低。骨髓活检表现为增生活跃或明显活跃，以红系增生为主，粒系、巨核系无明显异常，髓内贮存铁减少。

痰涂片、胃液或BALF经铁染色后可见大量巨噬细胞中充满含铁血黄素颗粒，即使没有咯血的患者也可出现，具有重要的诊断意义。痰检结果的特异度较差，但因其操作简便，仍是临床重要的检测手段。实验室多采用HE染色及普鲁士蓝染色来发现痰液中的红细胞及含铁血黄素巨噬细胞，以此明确肺泡内出血。

值得注意的是，若患者无自主排痰，不建议行诱导痰检测，因为对IPH患者行此操作可能会加重病情。

BALF相对于痰检而言对IPH具有更好的临床诊断价值，IPH患者的BALF中较典型的细胞有完整红细胞、含铁血黄素巨噬细胞，偶可见少量中性粒细胞，阳性率达92％。

反复肺出血、肺泡内大量铁血黄素颗粒沉积及肺间质纤维化，使部分患者表现为限制性通气功能障碍，肺功能监测有利于病情的评估和治疗效果的评价。

IPH的肺部影像学特征为肺部浸润和肺间质的改变。

其表现多样化，主要为毛玻璃样改变，网状阴影，粟粒状结节影，大片实变改变和小结节样改变。各种影像学改变可以互相重叠，可伴胸腔积液或胸膜增厚，部分患者可能无明显改变。

肺部影像学改变与临床分期关系密切。

1)急性肺出血期：表现为两侧肺野透亮度明显降低，呈毛玻璃样改变及大片云絮状阴影，以肺门及中下肺野多见，两侧基本对称，肺尖、肋膈角及肺底累及不明显。高分辨率CT(HRCT)更易发现早期局灶性斑片状毛玻璃阴影，部分实变影内可见支气管充气征。

2)肺出血静止期：急性肺出血静止期表现为正常或两肺纹理增多、紊乱，其间伴少许模糊细网影。HRCT可显示双肺轻度纤维组织增生。慢性肺出血静止期可见肺内散在数量不等的粟粒状结节影，HRCT可见双肺弥散分布的小结节，即肺内形成富有特征性的含铁血黄素结节。

3)慢性反复发作期：表现为肺野透亮度减低，肺纹理呈网状改变，肺内弥散细颗粒影或粗颗粒影及大片模糊影，心影多增大。

4)慢性迁延后遗期：表现为肺野呈粗网状改变，弥散性结节影像或粗条索状影像，心影呈普大型。HRCT较胸片更能清晰显示肺内支气管壁、小叶间隔弥散性增厚，呈细网状及毛玻璃样纤维化病变，提示IPH的诊断。

IPH的肺部影像学特征为肺部浸润和肺间质的改变。所以病史还是很重要。

确诊IPH时首先应通过上述临床表现及实验室检查获得弥漫性肺泡出血的证据，其次需排除其他可能导致弥漫性肺泡出血的疾病。病理诊断在IPH的确诊中起着至关重要的作用。由于反复大量铁离子沉积及肺纤维化改变，IPH患者肺脏大体解剖可见其外观呈棕色，质地变硬，因此，IPH 既往被形象地称为“特发性肺褐色硬变综合征”。

光学显微镜下可见肺泡壁增厚，肺泡Ⅰ型上皮细胞和Ⅱ型上皮细胞均肥大增生，随着病情进展，可见到不同程度的胶原蛋白沉积。电镜下可清晰见到肺泡上皮细胞水肿，基底膜增厚伴局部断裂，但基底膜内并无电子复合物沉积。

IPH的病理诊断需强调3个重要特征：1）远端支气管及肺泡内可见到完整或轻微受损红细胞；2）普鲁士蓝染色可见大量噬铁细胞（含铁血黄素巨噬细胞）；3）无局灶或广泛平滑肌细胞增生，无血管畸形、恶性肿瘤、肺梗死、血管炎、肉芽肿性炎及感染等相关病理依据。

目前国内尚未制定统一的诊断标准，综合国内外资料，IPH诊断主要依据应包括：(1)反复发作性咳嗽、咯血和(或)贫血症状；(2)X线胸片或HRCT显示弥散性肺浸润和肺间质的改变；(3)痰、BALF、胃液或肺组织中找到含铁血黄素颗粒；(4)除外其他继发性肺含铁血黄素沉着症，如血管炎、风湿性疾病、免疫缺陷病、血管球性肾炎、肺结核、支气管异物、血管畸形和反复支气管肺炎等。其中具备(1)(2)条可以作为疑似病例，按IPH治疗；具备(I)-(4)条则可确诊。

IPH急性发作期应给予患者吸氧、抗感染、纠正贫血等对症支持治疗，严重患者可采用机械通气辅助呼吸，对于因牛乳、麸质过敏或环境过敏的患者应脱离过敏原。糖皮质激素是治疗IPH的首选药物，其作用机制为抑制抗原抗体反应，抑制巨噬细胞趋化及吞噬作用，减少毛细血管渗出，减少晚起肺纤维化。

在IPH急性发作期及时足量应用糖皮质激素可以有效控制症状，显著降低死亡率，但在IPH慢性期应用激素的疗效至今没有形成统一认识。

再看两例加深印象，张嵩老师提供的。

简单病史：男，22岁。咳嗽伴呼吸困难1周。患者1周前无明显诱因出现咳嗽，为干咳，伴心悸、气喘，活动后及侧卧位时加剧。实验室检查：血常规：红细胞2. 31×1012/L，血红蛋白71g/L，红细胞压积19.4％，MCV 60.5fL，MCH15.8pg，MCHC 262g/L；贫血三项：铁蛋白：4.2ng／ml↓，VB12、叶酸正常；肝肝、肾功能正常。凝血功能、补体、肾功能正常，ANCA、ANA谱、抗心磷脂抗体、抗肾小球基底膜抗体等均阴性；尿常规和便常规均无异常；腹部及心脏超声均无阳性发现。骨髓穿刺结果：骨髓增生明显活跃，红系比例增高58.0%，铁储存减少。

胸部CT：双肺中外带斑片结节影，大部分融合成大片状，双下肺为著，边缘模糊。

诊断：特发性含铁血黄素沉着症

诊断依据：青年男性，有咳嗽、心悸、气喘症状，胸部CT示两肺弥漫性渗出实变影，患者血常规示贫血明显，MCV、MCH和MCHC均低于正常，提示小细胞低色素性贫血，结合铁蛋白降低，考虑为缺铁性贫血，患者入院2天后出现咯血，为鲜血，结合骨穿结果，高度提示IPH诊断。患者行支气管镜检查，右下肺肺泡灌洗病理示大量上皮细胞及少量吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。盲检组织病理示肺组织内肺泡腔部分融合扩张，腔内见较多含铁血黄素细胞，灶性肺泡上皮增生，间隔增宽，纤维组织增生，可见慢性炎性细胞浸润。结合患者有典型的咯血、缺铁性贫血和双肺浸润影三联征，实验室检查结果排除结缔组织病、肿瘤、结核、寄生虫感染、心血管疾病及外源性过敏性肺泡炎等相关疾病，确诊为IPH。

分析：咯血通常是由气道或肺实质的局灶性病变引起，多数来源于体循环的支气管动脉分支，常见的病因包括肺癌、支气管扩张、肺结核、支气管炎等，约有10%患者的咯血来源于肺循环，为远端肺实质病变所致，如坏死性肺炎、肺梗死、肺动静脉畸形等。少数情况下，咯血是弥漫性肺泡出血(DAH)的表现，引起DAH的病因可分为无肺毛细血管炎和伴有肺毛细血管炎的DAH。无肺毛细血管炎的DAH包括IPH、二尖瓣狭窄、原发性肺动脉高压、凝血功能障碍性疾病、器官移植、肺静脉堵塞病等。伴有肺毛细血管炎的DAH有Good-Pasture综合征、药物过敏、结缔组织病、ANCA相关小血管炎、IgA型肾炎等。上述有病因DAH导致的肺含铁血黄素沉着症称为继发性肺含铁血黄素沉着症。IPH的自然病程与预后与出血程度和持续时间密切相关，弥散性肺出血或肺纤维化继发呼吸衰竭是其主要死亡原因，血清抗中性粒细胞胞浆抗体或其他抗体阳性为预后不良因素。早期诊断、正规治疗、减少复发对改善愈后有重要作用。

这一例腺泡结节为主，应该考虑有急性

这个纤维化了，也有很多腺泡结节，应该考虑慢性急性发作。

李海潮院长——

DAH一般是发生在双侧，如果是系统性病变的话。也有可能只集中在单侧，往往不是以单纯的肺毛细血管炎为病理基础的，可能是有基础的疾病，比如单侧的DAD继发的DAH，或者单侧循环系统异常可能引起单侧的肺泡出血，可能是单侧的循环压力改变——比如单侧肺水肿。其他系统性疾病有没有可能是单侧的，印象里不太多。DAH的诊断提示特征中有一个就是不同肺叶的三个肺段可见活动性出血，基本都是双侧的