<p class="ql-block">1.摘要神经免疫学是生命科学中发展最快的领域之一，原因不言而喻；它填补了两个主要生物系统——神经系统和免疫系统之间的空白。尽管这两个系统通过双向相互作用彼此影响，但本文主要聚焦于神经系统对免疫系统的影响。首先，我们提出，为什么让神经系统对免疫系统进行一定的调控是有益的？我们评估了神经系统对免疫系统的潜在益处，这些益处源自大脑的一些独特特点，比如其整合和同步生理功能的能力、预测能力以及快速响应能力。其次，我们探讨了大脑如何与外周免疫系统进行沟通，重点关注内分泌系统、交感神经系统、副交感神经系统、感觉神经系统以及脑膜淋巴系统的作用。最后，我们分析了大脑中哪些区域处理和调节免疫信息。我们绘制了一张部分的大脑区域图，这些区域可能与大脑和免疫系统之间的通信相关，我们的目标是为提出新的假设并研究这些相互作用提供一个概念框架。</p><p class="ql-block">2.引言神经系统与免疫系统对生物体的生存至关重要。传统上，这两个系统被认为是独立运作的，它们之间的相互作用主要与大脑疾病的发生有关，尤其是多发性硬化症，其中免疫系统攻击脑组织1,2。然而，越来越多的科学证据3以及我们的生活经验表明，这两个系统之间存在一种积极且有益的对话。这种神经免疫沟通的经典例子之一是被称为病态行为的现象。病态行为可以通过外周疾病触发，即使没有直接的中枢神经系统（CNS）疾病4-6。由外周炎症引发的细胞因子会影响由大脑控制的复杂活动，如睡眠7,8和饥饿9,10。这些行为变化对生存至关重要，能够优化生理资源的分配，从而促进恢复过程。然而，神经系统与免疫系统的协作不仅限于病态行为，也不限于病理状态。现如今，越来越清楚的是，中枢神经系统中的常驻和渗透免疫细胞常规巡逻大脑的免疫区（包括脑实质和大脑边界的组织），并在中枢神经系统功能中发挥核心作用（见框1）。例如，免疫细胞和细胞因子被发现会影响认知过程，如学习和记忆11，社会行为12,13，以及精神疾病（如抑郁症14,15）和神经退行性疾病（如精神分裂症16和阿尔茨海默病17）。近年来，免疫系统对中枢神经系统（CNS）的影响已成为神经免疫学领域最广泛研究的方向之一，部分原因是这种作用具有巨大的治疗潜力，能够通过免疫调节治疗大脑疾病。然而，在本文中，我们将聚焦于相反的相互作用，即大脑和神经系统如何影响免疫，特别是外周免疫。框1 | 大脑中的神经免疫通信现在已经明确，大脑即使在稳态条件下，也存在着活跃的免疫环境。大脑的免疫系统由驻留细胞（小胶质细胞）组成，这些细胞主要分布在脑实质中，以及侵入的大多数免疫细胞，这些细胞主要位于脑膜和脉络丛中。中枢神经系统（CNS）的血管与脑组织通过血脑屏障（BBB）分隔开，血脑屏障控制着外周物质向中枢神经系统的转移。然而，在环状脑室器官（CVOs）中，血液与中枢神经系统之间可以发生直接的相互作用，这些器官具有高度的通透性，并且有专门的毛细血管孔隙。哺乳动物中的环状脑室器官位于中位隆起和相邻的神经垂体、血管器官、终板、穹窿下器官以及后区，它们作为神经免疫相互作用的重要枢纽。本综述主要集中在神经系统对外周免疫反应的影响；然而，神经活动也能影响大脑内的免疫反应（例如大脑驻留免疫细胞或来自外周的浸润免疫细胞）。大脑的边界结构，如脉络丛、脑膜、环状脑室器官（CVOs）和血脑屏障，都受到神经支配。因此，大脑的活动可以影响脑膜和脉络丛中趋化因子的分泌，改变血脑屏障的通透性，并影响环状脑室器官中上皮细胞的活动。例如，血脑屏障（BBB）的通透性在某些抑郁症状中受到破坏，而抑制血清素（一种在抑郁症中被认为缺乏的神经递质）合成可减少血脑屏障的通透性。我们研究发现，短时间的睡眠剥夺会增加脑膜中CXCL13的表达，改变B细胞向大脑边界的归巢。此外，有研究表明，严重压力通过糖皮质激素依赖性机制影响白细胞在脉络丛中的迁移。阻断糖皮质激素受体信号通路可促进表达Gata3和FOXP3的T细胞向大脑的募集，并减轻创伤后行为缺陷。大脑内神经免疫相互作用的复杂性不仅限于免疫细胞本身。大脑中的经典免疫细胞——小胶质细胞，参与组织维持、突触修剪和可塑性，直接受神经活动的影响。小胶质细胞表达多种神经递质的受体（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、血清素和谷氨酸），这些受体的激活会影响小胶质细胞的功能。除了小胶质细胞，其他细胞如星形胶质细胞、少突胶质细胞，甚至神经元，也能对细胞因子和免疫相关受体做出反应。例如，Toll样受体能够调节神经元的分化和活性。因此，大脑组织内的神经免疫对话具有独特的特征，对大脑的生理和功能有显著影响。</p> <p class="ql-block">尽管我们对免疫如何影响神经活动的了解在过去十年中显著增加，但对大脑如何影响外周免疫活动的理解仍然相对有限。这可能令人惊讶，因为精神和情绪状态对健康的影响我们日常生活中司空见惯。例如，我们常常在压力事件后感到生病18,19，而抑郁症已知会降低免疫系统的有效性，并与死亡率增加相关联20-22。积极的心理状态，尤其是在安慰剂效应中观察到的状态，表明即使是糖丸，如果病人期待这种药物能改善自己的健康，也能对疾病产生积极的影响23。然而，负面期望也可能导致负面结果，如果一个人预期会出现副作用，这种现象被称为反安慰剂反应24。从中风的文献中，我们也可以获得关于大脑如何影响免疫的经验教训。中风患者通常在神经事件发生后经历系统性的免疫抑制25,26。中风引起的免疫抑制机制目前仍不完全明了。然而，越来越多的研究提供了有趣的机制性见解，其中一个例子在小鼠实验中得到了验证。研究表明，在中风后，通过交感神经对肝脏的支配，大脑改变了不变自然杀伤T细胞（NKT细胞）的活性，从而抑制了炎症反应27。这种反应可能是为了保护大脑免受组织损伤后可能发生的过度免疫反应。然而，这种免疫抑制也会削弱抗菌免疫，从而增加感染的易感性，甚至导致三分之一的中风患者发生肺炎，这是导致中风患者死亡的主要原因之一28。此外，一些临床观察表明，中风部位的偏侧性会影响免疫介导疾病的病程。例如，曾经经历中风的关节炎患者被发现中风影响侧的抗原特异性T细胞反应性增强29。研究提出，这一效应可能是通过交感神经活动的变化介导的30。因此，操控啮齿动物大脑的左侧或右侧神经活动已显示出相反的免疫反应31-34，这表明两侧大脑对外周免疫反应的影响是不同的。这种差异可能归因于大脑的偏侧化组织以及两侧大脑与交感神经系统（SNS）和副交感神经系统（PSNS）的解剖连接不同35-38。神经对免疫的调控的证据来自于从流行病学研究到实验动物机制研究的多个层面。尽管这些研究已经开始揭示大脑、心理状态与免疫之间的联系，但我们仍然缺乏对这些相互作用的基本机制及其生物学意义的深入了解。为了更深刻地理解这两个高度复杂系统之间的相互作用，我们需要在明确的概念框架内对其进行系统研究。这将使我们能够提出具体的可测试假设，并为心身疾病提供一种生理机制视角（见框2）。在本文中，我们提供了这样的概念框架，通过探讨三个基本问题来分析中枢神经系统（CNS）与免疫系统之间的相互作用：为什么这些相互作用会发生？这些信号如何被介导？以及大脑中的哪些区域控制这些反应？Box 2 | 从生理学角度看心身连接在17世纪，勒内·笛卡尔将思维（承载抽象思想和情感）与身体的概念分开。然而，认为这两者并非真正分离，且情感影响身体健康的观点，可以追溯到公元二世纪的医生加伦和中世纪医生兼哲学家摩西·迈蒙尼德。在其著名对话《查尔米德斯》中，柏拉图指出，单靠医学治疗不足以促成康复，必须与治疗者之间存在某种心理互动。东亚医学学派通过整体化的方式解释人体及其疾病，包括情感和身心疾病。即便在西方医学的历史大部分时间里，其治疗方法主要依赖情感和认知上的操控，药理学工具有限。而且，过去50年里困扰临床试验的安慰剂效应，不断提醒我们思想和情感对生理有着深远的影响。尽管如此，这一生理学方面在现代医学中依然未得到充分探索。在现代临床研究中，研究这些连接的一个限制是我们仍然受限于主观测量和对潜在机制的理解不足。然而，我们现在可以将这一哲学层面的心身问题转化为生理学问题。通过采取还原主义的方式，我们不再问“情感如何影响免疫活动”，而是研究与特定情感和行为表现相关的不同大脑区域如何影响免疫系统。随着神经科学新工具的出现，分析特定神经靶点对免疫的因果效应变得尤为可行。这些新的技术进展，如基因操作、光遗传学和化学遗传学（即通过设计药物激活的设计受体[DREADDs]），使得神经操作的特异性达到了前所未有的水平。这些工具帮助我们建立特定大脑活动与随之而来的免疫功能变化之间的因果关系，为那些可能被视为复杂且未充分描述的身心过程提供了生理学基础。</p> <p class="ql-block">3.为什么大脑调节免疫？在探索神经系统调节免疫过程时，一个关键问题是：为什么神经系统会影响像免疫系统这样独立且高效的系统的活动？这种神经免疫调节是否具有进化优势？我们认为，鉴于神经系统的独特特征——如其接收的输入类型、作用方式和解剖结构——它能够为免疫系统提供独特的优势，从而提高生物体的适应性，这些优势包括：(1) 整合与同步，(2) 预测能力，以及(3) 反应速度（见图1）。</p> <p class="ql-block">图1 为什么？为什么让神经系统控制免疫系统会带来益处？图中展示了大脑的一些独特特性，这些特性为免疫系统提供了功能性益处。a | 大脑整合和同步不同生理及行为过程的能力免疫反应只是生物体应对挑战的一部分。因此，免疫活动需要与其他生理过程同步，以优化反应的效果。大脑接收来自外部（例如外部温度和昼夜节律）和内部（例如身体的能量需求和体内分泌的细胞因子）信号的输入。这些输入被大脑整合，大脑进而协调和调整整个生理反应，包括免疫反应、昼夜节律、睡眠、代谢、食物摄入、血压和体温等。这样的同步反应还可以优化生理条件，从而提高免疫反应的有效性。b | 大脑生成预测和预判挑战的能力免疫系统只有在遇到挑战时才做出反应，而大脑则充当预测机器，预见即将发生的事件。将预测能力引入免疫系统，可以让免疫系统在接触挑战之前就做出保护性反应。大脑接收来自感官和内脏的输入，这些输入可以根据过去的经验进行评估，从而产生预期的生理和免疫反应。经典的例子是免疫条件反射，其中一个原本无害的刺激（如蔗糖）与免疫抑制药物联用。经过联用后，蔗糖单独就能引发免疫抑制。c | 大脑执行快速和全身性反应的能力（速度）神经系统的反应速度以毫秒为单位，而免疫系统的反应则通常需要几分钟到几天。在某些情况下，需要快速且全身性的免疫反应。例如，在急性应激反应期间，当身体为即将到来的威胁做准备时，可能需要快速激活免疫系统。应激反应激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS），这两者都已知会影响免疫活动。例如，已有研究表明，交感神经系统可诱导免疫细胞的动员。另一个例子是大脑能够在免疫反应过度并可能导致损害时终止免疫反应，譬如败血症的情况。在外周感染过程中，细胞因子的释放激活了迷走神经的传入弧路，迷走神经的传出弧路则抑制免疫系统（这一过程被称为“炎症反射”）。3.1 整合与同步大脑是生物体的中央调节器，负责维持生物体的内稳态。免疫系统则在病原攻击、恶性细胞发展或组织损伤后恢复内稳态。因此，可以预期在进化过程中，大脑会在一定程度上控制免疫系统，就像它控制其他大多数生理系统一样。大脑不断监测外部和内部环境，并将这些信息整合成对生物体及其潜在挑战的详细描述。因此，大脑能够通过改变行为和分配生理资源，准备应对即将到来的威胁。相应地，大脑能够直接调节大多数生理系统的功能，包括心血管系统、肾脏系统、消化系统、体温、血流、进食和代谢等。免疫系统本身也受许多这些生理参数的影响。因此，将免疫系统与其他生理功能同步，可能对有效的免疫反应至关重要。例如，免疫系统是一个代谢上成本较高的系统。在人类和其他物种中，免疫激活会使静息代谢增加约30%，其热量消耗约为2000千焦/天39-42。然而，单纯增加热量摄入以支持免疫活动并不总是有益的。有研究表明，从葡萄糖转为酮体和游离脂肪酸的利用方式对于细菌性败血症具有保护作用43,44，这表明禁食可能对生存败血性休克至关重要。王等人的研究表明，禁食（通常与感染相关联10，作为病态行为的一部分4）对细菌感染后的生存至关重要。这种行为通过诱导酮体，限制了在炎症期间活性氧物种（ROS）的生成，从而在细菌感染过程中增加了组织的耐受性45。食欲丧失，可能有助于禁食行为，受下丘脑的调节9,46。事实上，有研究表明，在脂多糖（LPS）给药后，大脑中下丘脑的活动发生了变化，特别是在进食行为相关区域47。因此，通过生成生物体状态的综合表征，大脑能够同步行为、代谢和免疫活动，从而提高生存的可能性。其中最强的同步因素之一是昼夜节律，它由位于下丘脑视交叉上核的内在时钟调节48。这个内在时钟使得各种生理功能能够根据昼夜周期所带来的行为和功能需求进行协调。因此，那些可能是对立的、相互依赖的，或竞争相似资源的生理功能，会在24小时周期内得到有效协调。研究也表明，免疫系统也受到昼夜节律的同步。例如，循环白细胞的数量在组织和血液之间波动，这种波动被认为有助于生物体的体力活动以及其可能面临的病原暴露或组织损伤49,50。通常，循环白细胞水平在休息阶段达到血液中的峰值，而白细胞向组织的招募则主要发生在生物体的活跃阶段。这些变化通过细胞粘附分子和趋化因子的表达来介导49。因此，研究表明，在不同的昼夜节律期间，感染会显著影响结果。例如，当LPS在白天休息期（~80%的致死率）而非夜间活动期（~10%的致死率）给药时，小鼠的死亡率达到了峰值51。此外，人类研究显示，早晨接种疫苗能诱导比下午接种疫苗更强的抗体反应52。在内稳态状态下，免疫过程也受到昼夜节律信号的调节。例如，造血干细胞从骨髓向血液的常规迁出展现了昼夜节律性波动53。部分原因是，这些干细胞对趋化因子的反应通过细胞因子信号抑制因子（SOCS）介导，并且这种反应受生长激素的调节54，而生长激素在睡眠期间特异性地释放。总的来说，睡眠是由大脑诱导的一个核心生理状态，它能够同步多种生理过程，包括心率降低和代谢变化。根据系统整合理论55，睡眠期间协调的主要过程之一是大脑中记忆的整合和稳定56,57。研究提出，免疫记忆反应也通过睡眠得到增强58,59，并且睡眠促进免疫细胞在全身的空间重分布58,60。从这些发现来看，由大脑协调的不同形式的同步活动将免疫系统与其他生理系统相连接。这样的同步作用使得这些生理过程能够在最优条件下执行，避免竞争相同生理资源的过程之间的干扰，并将生物体的内在状态与外部环境协调起来。3.2 预测能力大脑最重要的角色之一是感知和评估威胁，甚至在它们物理上影响生物体之前。这种预测能力使得我们的身体能够为即将到来的挑战做好准备，挑战可能是从细胞变化到行为变化的任何一种。最著名的例子可能就是经典的巴甫洛夫条件反射实验，其中一种生理功能（如唾液分泌增加）可以由一种预测性提示（如铃声）引发，即使没有食物的存在。大脑的这种提前规划能力同样可能有助于免疫反应，因为提前准备免疫系统应对即将到来的挑战，可以诱导更有效和更迅速的反应。事实上，巴甫洛夫条件反射也被证明对免疫系统有效，这一现象被称为免疫条件反射。这一现象最早在1920年代的俄罗斯被证明，并在1970年代由Ader和Cohen重新发现61。Ader和Cohen证明，反复将无条件刺激（如糖精）与免疫调节剂（如环孢素A）共同给药，能使这两种刺激发生联结，从而仅仅给药糖精（条件刺激）就能诱导免疫抑制61。免疫条件反射已在狼疮62、过敏63和关节炎64等疾病中得到证明，并且在治疗中取得了疗效，允许在不降低治疗效率的情况下减少药物剂量65,66。尽管具体的神经路径尚未完全明确，但已有研究表明，大脑的岛叶皮层、杏仁核和下丘脑腹内侧核在调节免疫条件反射的不同方面中起着重要作用67,68。因此，免疫条件反射代表了大脑预见未来挑战并为生物体及其免疫系统做好准备的能力。预测能力也可以在如进食和交配等行为中发挥作用，这些行为本质上与潜在的病原暴露相关。在预期这些活动时启动免疫反应对生存至关重要。事实上，我们最近的研究表明，直接激活大脑的奖励系统（该系统在预期积极体验时内源性地被激活，如交配和进食）可以增强抗菌和抗肿瘤免疫反应69,70。</p> <p class="ql-block">从更广泛的角度来看，Cole等人提出，由于不同的社会环境条件使生物体暴露于不同的免疫挑战，因此免疫谱应该与个体的生活方式相关联。例如，社会隔离、社会威胁和低或不稳定的社会地位与白细胞中的基因表达差异相关联71。各种类型的社会逆境与促炎基因的表达呈正相关，而与先天性抗病毒反应和抗体合成相关基因的表达呈负相关。研究提出，这些效应主要通过神经内分泌途径介导72。这种预测能力的另一个方面在几项近期研究中得到了证明，这些研究描述了外周感觉神经元层面的预期免疫反应。这种反应与大脑介导的预测反应不同，因为外周感觉神经元能够直接感知病原体和危险信号。其预测效应体现在这些感觉神经元能够在病原体造成损伤或激活免疫系统之前，提前检测到病原体的存在。例如，细菌可以直接激活痛觉受体，进而影响局部免疫反应73。皮肤中的TRPV1+神经元能够直接感知有害刺激、炎症细胞因子，甚至病原相关分子。它们的激活足以引发局部的IL-17产生T细胞相关的炎症免疫反应，并增强宿主对细菌的防御74。这一效应被定义为“预期免疫反应”，并已被证明能够促进病原的清除75–78。另一个重要的领域，大脑的预测能力可能尤为相关的是胃肠道。胃肠道中的免疫系统不断遇到新的抗原，因此需要迅速做出决策来评估所遇抗原的性质。在这种情况下，大脑的预测能力可能在评估抗原被摄入的环境或背景时变得尤为重要，从而帮助估算其安全性。事实上，神经调节对免疫过程的影响也在肠-脑轴的研究中得到了证明79–88。例如，肠道对寄生虫蠕虫的免疫反应是由2型固有淋巴样细胞（ILC2s）调控的。ILC2s可以被神经介肽U（NMU）激活89,90，NMU由感知入侵者存在的粘膜区域神经元产生。体内NMU处理能诱导即时的2型免疫反应，而NMU受体在ILC2s上的去除则导致延迟和受损的2型免疫反应，并且对蠕虫感染的控制不力90。虽然神经-免疫相互作用可以增强宿主对某些病原体的免疫保护，但其他病原体也可能利用相同的通路来促进它们自身的生存91。因此，神经系统从免疫系统无法直接获取的来源（例如视觉、听觉、代谢和机械刺激）收集信息。这些刺激与过去经验中获得的信息相结合，使大脑能够迅速识别潜在威胁，即使在免疫系统尚未识别之前。这使得生物体能够迅速启动并采取更有效的免疫反应，准备应对即将到来的挑战。3.3 速度神经系统与免疫系统之间最显著的区别之一是它们的反应速度。神经系统能够在毫秒内做出反应，而免疫反应通常需要从几分钟到几周才能发展完成。虽然免疫反应的这种较慢的时间尺度对于许多需求是足够的（并且可能具有优势，因为它提供了更多的调节机会），但在某些情况下，更快速的反应可能是有益的。例如，在应激事件中，免疫细胞的即时动员可以加速对即将到来的挑战的反应。事实上，神经信号，尤其是通过交感神经系统（SNS），能够诱导免疫细胞动员92–95。如IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，在免疫反应的早期阶段出现，它们在应激和SNS激活的刺激下被诱导96,97。此外，快速免疫反应不仅对免疫反应的启动至关重要，而且对于其终止可能尤为重要。过度活跃的免疫反应可能成为生物体的直接危险，正如在脓毒症中所见，脓毒症可在数小时内导致死亡。研究表明，神经输入可以提供一个有效且及时的终止信号，这一信号由迷走神经发起，刺激迷走神经可以系统性地抑制免疫活性（称为炎症反射）98，并增强脓毒症后的生存率99。综上所述，我们提出神经调节免疫提供了独特的优势。神经系统通过与其他生理功能的同步，能够优化免疫系统的运行条件。此外，大脑能够全面掌握生物体面临的挑战，并根据这些需求来优先分配和调配资源。例如，这可能意味着优先分配逃避即时威胁（例如狮子）所需的生理和能量资源，而不是与细菌感染作斗争。免疫系统有效地检测病原体和损伤信号，但它只能在遇到挑战后才做出反应。大脑的预测能力为免疫系统提供了一个机会，使其能够提前准备并以更及时和有效的方式消除即将到来的挑战。这一及时反应的特点也体现在大脑能够直接传递快速信息给免疫系统，从而启动、调节或迅速终止全身范围内的免疫反应。</p> <p class="ql-block">4.中枢神经系统（CNS）如何调节免疫？神经系统调节免疫的能力依赖于能够在这两个系统之间传递信号的基础设施。在这里，我们讨论了允许中枢神经系统（CNS）调节外周免疫系统活动的主要通路：（1）内分泌通路；（2）由交感神经和副交感神经组成的神经传出通路；（3）外周感觉通路；以及（4）脑膜淋巴系统。这些通路每一个都能在神经系统和免疫系统之间传递独特的信息，并使用不同的工具来传达其信息（见图2）。</p> <p class="ql-block">图2 大脑如何与外周免疫系统进行通讯？展示了连接大脑与外周免疫系统的主要通路。a | 内分泌通路由下丘脑-神经垂体系统（主要分泌催产素和加压素）和下丘脑-垂体门脉系统（主要分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、促卵泡激素（FSH）、促黄体生成素（LH）和生长激素（GH））组成。b | 交感神经系统（SNS）通路由全身性和局部交感神经通路组成。全身性通路主要由肾上腺介导，导致肾上腺素和去甲肾上腺素的全身性分泌。局部交感神经通路包括局部交感神经的支配，覆盖身体的各个部位，包括所有免疫器官。c | 副交感神经系统由胆碱能神经支配组成，能够达到身体的所有部位，主要分泌乙酰胆碱（ACh）。d | 感觉神经元能够检测外周组织中的潜在威胁。感觉神经元可直接通过分泌神经肽影响外周组织中的免疫细胞，或将相关信息从外周传递至大脑。e | 脑膜淋巴系统将与大脑相关的免疫细胞和免疫信号传递到外周。对于每一条通路，本文提供了一个代表性的免疫效应示例。缩写：CGRP，降钙素基因相关肽；CNS，中枢神经系统；HPG，下丘脑-垂体-性腺轴4.1 内分泌通路内分泌系统是大脑可用的最强大的工具之一，使其能够调节无数的生理过程。激素是通过血液流动传递至目标组织的，其释放受到大脑的调控。这条通路是一个高效且快速的方式，能够同时向不同器官传递信息并同步生理过程。下丘脑是内分泌系统的中心调节器，该大脑区域与其他大脑区域广泛沟通，控制着主要的生理过程，如饥饿、口渴、体温、昼夜节律和睡眠。下丘脑调节两条主要的内分泌通路：下丘脑-神经垂体系统和下丘脑-垂体门脉系统。这两条通路在它们调节的生理过程的性质和所使用的中继站数量上有所不同。下丘脑-神经垂体系统通过神经分泌细胞在下丘脑中合成激素，然后将这些激素储存在后垂体并直接分泌到血液中。该系统负责分泌催产素（调节社交互动行为，包括社交联系或母婴照护）和精氨酸加压素（AVP，在高渗透性情况下释放，增加肾脏的水重吸收）。这两种激素与免疫活动有重要关联。研究表明，催产素能够抑制促炎性细胞因子，并促进伤口愈合（这在产后尤为重要）。而AVP在脓毒症中具有抗炎作用。研究还表明，炎症性细胞因子能够激活AVP产生神经元，这表明这一内分泌通路也能够对免疫系统活动的变化做出反应。下丘脑-垂体门脉系统分泌下丘脑激素（例如，促肾上腺皮质激素释放激素CRH），这些激素到达前垂体，刺激相关垂体激素（例如，促肾上腺皮质激素ACTH）的释放。垂体激素随后被释放到血液中，最终到达其靶器官（例如，肾上腺），在该处诱导最终效应激素（例如，皮质醇）的释放。通过这一通路调节了多种生理过程，主要包括五条主要的内分泌轴：（1）下丘脑-垂体-肾上腺轴，主要调节应激反应；（2）下丘脑-垂体-甲状腺轴，负责释放甲状腺激素，参与代谢调节；（3）下丘脑-垂体-性腺轴，负责分泌性激素，调节生殖；（4）下丘脑-垂体-生长轴，负责分泌生长激素和类胰岛素生长因子1（IGF1）；（5）下丘脑-垂体-泌乳激素轴，分泌泌乳激素，该激素最著名的是诱导女性乳汁的分泌。所有这些内分泌通路协调着基本的生理和发育事件，这些事件需要免疫活动的适应。因此，这些激素也会影响免疫反应并不令人惊讶。例如，在下丘脑-垂体-性腺轴中，调节性发育的促性腺激素释放激素和性激素如睾酮参与免疫系统的编程。这一联系可能在适应性免疫方面尤其重要，特别是在性成熟过程中伴随的许多生理和行为变化，以及男性和女性之间的能量消耗和营养需求差异。一般来说，睾酮具有免疫抑制作用，而雌激素则具有免疫增强作用。因此，女性表现出更高的抗体产生并且对病毒感染的抵抗力更强，但另一方面，她们更容易患有自身免疫性疾病。此外，怀孕给女性免疫系统带来了独特的挑战（例如，需要耐受来自胎儿的大量非自体抗原）。因此，研究表明雌激素在怀孕期间对免疫反应有重要影响。另一个例子是下丘脑-垂体-甲状腺轴，它通常增强代谢活动，并且与免疫激活相关。甲状腺激素能够诱导淋巴细胞增殖。因此，甲状腺切除术（去除甲状腺）抑制免疫反应，而甲状腺功能减退症患者显著易感于感染。因此，内分泌信号使得复杂的生理过程和免疫活动能够同步进行。4.2 神经输出通路外周神经系统包括一组神经通路，能够将及时且直接的信息传递到外周组织。自主神经系统（ANS）包括副交感神经系统（PSNS）和交感神经系统（SNS），主要负责控制不受意识控制的功能（例如血压、心率和胃肠蠕动）。交感和副交感神经系统在许多生理过程上有相互对立的作用，交感神经系统调控的“战斗或逃跑反应”与副交感神经系统的“休息与消化程序”相对应。交感神经系统的主要神经递质是去甲肾上腺素（通过α-肾上腺素能和β-肾上腺素能受体作用），而副交感神经系统的主要神经递质是乙酰胆碱（ACh）（通过尼古丁型和毒蕈碱型ACh受体作用）。这两个系统都能影响免疫活动，尽管像脾脏、骨髓、淋巴结和胸腺等免疫器官主要由交感神经系统支配。自主神经系统分泌的神经递质和神经肽的功能受体在免疫细胞中也有表达【120–122】。需要注意的是，不同的神经因子也可以由免疫细胞本身分泌【123】，这表明神经系统与免疫系统之间存在更加复杂的关系。4.2.1 交感神经系统（SNS）传统上，交感神经系统（SNS）的活动与应激反应相关，主要负责增加血液中肾上腺素和去甲肾上腺素的水平。然而，这只是SNS的一个方面，SNS在功能和解剖上分为两个主要部分：全身部分和局部部分。全身部分负责血液中去甲肾上腺素和肾上腺素水平的升高。来自中枢神经系统的交感神经纤维到达肾上腺（特别是肾上腺髓质），导致肾上腺的色素细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。这些神经递质直接分泌到血液中，从而传递到全身。相比之下，局部部分的SNS提供了几乎对全身每个组织的靶向支配。在一个组织中的交感神经纤维可以独立于其他部位的纤维被激活，从而局部释放去甲肾上腺素。因此，通过这些下行的神经支配可以实现对特定组织的调控。除了去甲肾上腺素之外，这些神经元还具有储存神经肽的突触膨大体（如神经肽Y和血管活性肠肽（VIP）），这些神经肽可以与去甲肾上腺素一起释放【125,126】。这些神经肽参与多种生理过程，包括代谢、血管和免疫功能的调节【127–131】。然而，目前尚不清楚这些神经肽的分泌是如何调节的，它们对免疫系统的具体作用也尚未完全理解。交感神经系统（SNS）对免疫系统的影响已经被广泛研究，尤其是在SNS与应激之间的关系（见框3）方面。免疫细胞表达α-肾上腺素受体和β-肾上腺素受体（肾上腺素受体），这些受体的表达水平随着细胞状态、成熟或激活状态而变化【95,132】。研究表明，肾上腺素受体功能性地影响免疫细胞的活动，特别是它们的迁移【133】、细胞激活【134】和细胞因子产生【135】。框3 | 应激与免疫应激是机体为应对即将到来的挑战而作出的重要生理适应反应。然而，应激常常与健康的负面影响，特别是对免疫系统的影响相关联。应激对免疫的影响大致可以分为急性应激和慢性应激的不同影响，这两者在生理和免疫学上的作用有所不同。研究表明，急性应激会促使白细胞进入血液循环，增强白细胞向炎症部位的浸润，并影响免疫细胞的增殖反应。对于人类而言，由跳伞、难度较大的数学考试或对抗性角色扮演等情境引发的急性应激，均能增加自然杀伤细胞和CD8+ T细胞的活性和数量。与此相反，慢性应激通常对动物和人类的免疫系统有免疫抑制作用。流行病学和基因组学研究显示，经历应激性事件时免疫细胞的基因表达发生了变化。例如，长期暴露于应激情境与促炎基因的表达上升，以及编码I型干扰素（在先天免疫反应和抗体合成中发挥作用）基因表达的下降相关。相反，进行认知行为放松方法或冥想的个体能够逆转这种模式。然而，慢性应激还会促进造血干细胞在骨髓中的增殖，导致促炎性白细胞的积累。此外，慢性应激是许多免疫相关疾病发展和进展的风险因素。有研究提出，长期应激通过改变细胞因子分泌（例如，T辅助细胞1型细胞因子/T辅助细胞2型细胞因子），会扰乱免疫反应的平衡，从而加剧自身免疫性疾病。在癌症研究的背景下，慢性应激会重塑肿瘤及其周围的淋巴网络，促进癌细胞的逃逸。目前，针对与应激相关的信号通路（如肾上腺能信号）的药理学干预正在临床试验中测试，以治疗女性乳腺癌患者。应激对免疫的影响被认为通过两条主要途径介导。第一条途径是下丘脑-垂体-肾上腺轴，该途径导致糖皮质激素分泌。糖皮质激素能抑制免疫反应，因此它们常被用作强效的免疫抑制药物。第二条途径是神经途径，主要通过交感神经系统引起去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌。交感神经系统对免疫的影响可以通过两种方式介导：一是直接通过免疫细胞上表达的去甲肾上腺素受体（α-adrenergic和β-adrenergic受体）；二是通过位于组织中的细胞（例如，内皮细胞和上皮细胞）间接作用，这些细胞也能响应交感信号。尽管有明确证据表明应激与免疫系统之间的联系，但该领域的研究证据常常存在矛盾。这在一定程度上是因为应激是一种非常复杂的现象，可能具有不同的神经表现形式。应激伴随着不同类型的情绪状态，因此与不同类型应激相关的大脑活动是独特的，并可能对免疫系统产生不同的影响。此外，应激反应的时机对于其最终结果也具有重要影响。例如，研究表明，在小鼠中，围产期暴露于糖皮质激素会重新编程神经内分泌压力通路。这导致成人阶段糖皮质激素水平下降，从而削弱抗肿瘤和抗细菌的CD8+ T细胞反应。因此，“应激”这一术语并不能准确描述这一现象的复杂性及其结果。神经科学领域正在对应激反应的概念进行重新构建，通过表征涉及不同类型和方面的应激的特定通路，更精确地理解这一过程。这一新兴的理解将帮助神经免疫学研究揭示应激对免疫系统的多重影响。综合现有研究结果来看，尽管应激通常与其不良适应效应相关，但它仍然是一个至关重要的生理反应，在免疫反应与其他生理功能的同步中，扮演着核心角色，为应对即将到来的挑战做好准备。</p> <p class="ql-block">关于SNS对免疫系统的影响，研究结果存在一些矛盾【136】。有些研究表明SNS活动主要是免疫抑制性的，而其他研究则证明SNS对免疫反应具有刺激作用。例如，激活β-肾上腺素受体被证明能促进CD4+ T细胞的增殖和细胞因子产生【137,138】；而在LPS刺激下，SNS则抑制巨噬细胞的TNF产生【139】。因此，肾上腺素信号对免疫系统的影响可能取决于以下几个因素：暴露于去甲肾上腺素信号的持续时间、信号的强度（浓度）、与其他因素（如神经肽）的相互作用，以及肾上腺素受体在不同免疫细胞亚群和免疫环境中的功能作用。另外，SNS对免疫系统的多样性效应还可能受到以下因素的影响：全身性部分与局部部分的作用差异。全身性部分通过改变全身的肾上腺素和去甲肾上腺素水平，调节全身免疫反应；而局部部分则能够将特定的、直接的信号传递到不同部位。例如，交感神经元通过改变组织特异性巨噬细胞的基因表达，调节小鼠棕色脂肪组织的含量、产热作用和体重减轻【140】。交感神经对骨髓的神经支配会影响肿瘤小鼠中骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的免疫抑制特征【70】。肿瘤发展过程中微环境的神经支配也会影响肿瘤的生长【141】。在啮齿类动物乳腺癌模型中，刺激肿瘤中的交感神经可加速肿瘤的生长和进展【142】。此外，交感神经去除（去神经化）已被证明可以抑制肿瘤生长，并下调免疫检查点分子（如程序性细胞死亡蛋白1（PD1）和程序性死亡配体1（PDL1））的表达【142】。4.2.2 副交感神经系统（PSNS）与交感神经系统（SNS）类似，副交感神经系统（PSNS）在调节身体多个重要功能方面发挥着作用，并且已经被证明能直接调控免疫反应。副交感神经系统的一个关键组成部分是迷走神经，它不仅调控心率，还促进肠道蠕动和消化，支气管扩张，以及瞳孔扩张。迷走神经与外周免疫系统之间的联系中，最广泛研究的一个例子是炎症反射，它是由迷走神经触发的。炎症反射由两部分组成：传入弧（afferent arc）和传出弧（efferent arc）。迷走神经的传入弧受到炎症部位细胞因子的刺激，而传出弧则通过分泌乙酰胆碱（ACh）在外周发挥作用，从而抑制炎症【143】。研究表明，乙酰胆碱在外周免疫器官中的分泌能够抑制脓毒症中的免疫反应，并通过α7烟碱型乙酰胆碱受体抑制免疫细胞的细胞因子释放【144】【145】。一些迷走神经的效应是通过交感神经介导的【99】。这进一步突显了神经系统对外周免疫反应调控的复杂性。了解这一调控网络可能具有重要的医学意义；例如，迷走神经刺激可能成为治疗自身免疫疾病的一种新途径，这一方法已经在临床上进行过类风湿关节炎的治疗试验【146】。综上所述，外周神经系统能够局部和全身性地调节免疫反应。副交感神经系统（PSNS）和交感神经系统（SNS）通常被认为具有相反的效应（“战斗或逃跑”反应与“休息与消化”反应）。在免疫系统层面上，也经常观察到类似的效应。例如，在乳腺癌的背景下，对29名患者乳腺癌标本的回顾性分析显示，肿瘤中交感神经密度的增加与副交感神经密度的减少与较差的临床预后相关，并且与抑制性免疫检查点分子的较高表达呈正相关【142】。4.3 感觉神经系统感觉神经系统为大脑与外周之间提供了额外的神经通信途径。感觉神经元被分为几类异质群体，每类神经元响应不同类型的触觉感觉（例如热、机械和化学刺激）【147】。虽然这些神经元主要以传递信息到大脑而闻名，但它们也能局部释放神经肽。在神经-免疫相互作用的背景下，感觉C纤维（也称为肽能神经元）是迄今为止研究最广泛的一类。这些神经元分泌物质P、降钙素基因相关肽（CGRP）和谷氨酸作为主要神经递质【148,149】。它们能够响应多种有害刺激，特别是热刺激【150】、化学物质【151】、与炎症相关的因子【152,153】以及细菌衍生分子【73,77,154】。感觉纤维被广泛研究以探讨其与免疫系统细胞的交流能力，尤其是在屏障组织（如皮肤【77,155】、肺【156】和肠道【157,158】）中，这些区域的神经内含丰富的感觉神经元，并与免疫细胞紧密相邻。通过免疫组化分析，大鼠皮肤样本表明，这些肽能神经末梢位于真皮层和皮下层的淋巴毛细血管附近【159】。接触有害刺激会触发物质P和CGRP的分泌，研究显示这对淋巴引流具有功能性影响【160–162】。研究还确定了这些感觉神经内分泌对免疫细胞活动的直接影响，表明它们在内毒素血症【163】和败血症【164】中发挥保护作用。选择性基因去除TRPV1+感觉神经元显示，这些神经元通过分泌CGRP抑制中性粒细胞向感染部位的招募【77】。这一策略还被应用于证明感觉神经支配在肺部的免疫抑制作用，具体表现为通过抑制中性粒细胞的招募【156】。此外，利用光遗传学激活皮肤感觉神经元已被证明能够诱导IL-17反应【74】。因此，感觉神经系统不仅可以通过将感觉输入传递到大脑来对免疫系统产生全身性影响，而大脑进一步调节外周免疫反应，还可以通过在组织中直接分泌神经肽产生局部效应【165】。</p> <p class="ql-block">4.4 脑膜淋巴管一种大脑影响免疫活性的方式是通过将大脑特有的抗原引入外周免疫系统。所有组织都由驻留的或巡逻的免疫细胞进行监控，这些细胞收集关于组织状态和潜在入侵者的信息。随后，这些细胞通过淋巴管前往淋巴结，在那里呈递抗原，从而诱导相应的免疫反应。最近的研究对硬膜中的脑膜淋巴管进行了表征【166】。这些血管将抗原和免疫细胞从大脑输送到淋巴结，并表达淋巴内皮标志物（如VEGFR3、CCL21和PROX1）【167】。淋巴系统环绕大脑，排除多余的液体、蛋白质和免疫细胞，从组织中收集这些物质，并将其转运至外周淋巴结【168】。在多发性硬化症小鼠模型中，切除脑膜淋巴系统导致中枢神经系统疾病的减轻，并降低了T细胞的炎症反应【169】。在转基因阿尔茨海默症小鼠模型中，破坏脑膜淋巴管被证明促进了淀粉样β蛋白在脑膜中的沉积，并加重了脑实质中淀粉样β蛋白的积累【170】。因此，通过将免疫细胞和抗原从大脑输送到外周，脑膜淋巴系统可以调节外周和中枢免疫反应。总之，大脑、外周神经系统和免疫系统之间存在多条通信通道。然而，值得注意的是，这些信号不仅会影响免疫细胞的活动，还可能改变其他类型细胞的功能，包括上皮细胞、基质细胞和内皮细胞，这些细胞在发起整体免疫反应时发挥重要作用。某些通路，如内分泌通路和交感神经系统（SNS）的全身部分，能够快速而广泛地将信息传递到外周免疫系统。其他路径，如交感神经系统的局部部分和副交感神经系统（PSNS），则以其能够传递时间和空间上高度局部化的信号为特征。感觉神经系统的效应可能是局部和全身性的：局部信号由感觉神经元介导，这些神经元在其嵌入的组织中分泌神经肽；全身信号则是感觉信息传递到大脑，进而通过任何一种下行通路诱发全身性反应。脑膜淋巴引流代表了一种稍有不同的通信方式，它通过特定信号传递大脑本身的状态和需求，进而影响免疫反应。</p><p class="ql-block">5.调节免疫的大脑特定区域神经系统与免疫系统之间存在着不同的解剖学和功能性通信通路，这突显了神经系统调节免疫的能力。部分通信通路，如感觉神经元局部分泌神经肽，并不需要大脑直接参与这一过程。然而，本文讨论的大多数神经-免疫相互作用依赖于大脑及其独特的功能能力。要理解大脑调节免疫的潜力，我们首先需要确定与这种调节相关的大脑区域，并研究它们的活动如何影响免疫反应。一些关于大脑与免疫系统通信潜在区域的线索，可以通过功能磁共振成像（fMRI）在人类中的研究获得。这些研究显示，大脑特定区域在外周急性和慢性炎症反应中被激活。最近的一项元分析回顾了24项此类研究，揭示了杏仁核、海马、下丘脑、纹状体、岛叶、中脑、脑干以及前额叶和颞叶皮层在外周炎症反应中的活动变化171。这些大脑活动的变化表明，大脑对外周免疫系统的变化非常敏感，但这些fMRI研究无法确定大脑活动与免疫之间的因果关系。此外，更多机制性的见解来自于对特定脑损伤患者的免疫分析以及动物实验中的研究，我们可以通过对特定大脑区域的靶向损伤和操作来监测免疫反应的变化。为了更全面地了解可能参与免疫调节的大脑区域，我们根据以下概念对这些区域进行了分类：大脑下行通路的调节、生理过程整合与同步的区域，以及预测功能的区域。速度，我们之前提到的另一个大脑优势，是神经系统的固有特性，因此我们不期望它在特定的大脑区域中有所体现。从更广泛的角度来看，这种分类方法也可以应用于识别涉及特定心理和情感过程的大脑区域，以帮助我们理解它们的活动如何影响免疫反应（见框2）。在本节中，我们将回顾生成一个概念地图所需的基础设施，旨在将不同形式的大脑活动与免疫过程的调节联系起来（见图3）。然而，我们必须强调，采用这种方法不可避免地会简化大脑的复杂性，且并不代表所有相关大脑区域或神经免疫相互作用的完整视角。</p> <p class="ql-block">图3 大脑在哪些区域处理和调节免疫信息？本图示意展示了几个与大脑-免疫系统通讯相关的重要脑区，并根据其与本综述中提到的关键神经免疫功能的关联进行组织。a | 参与下行通路调节的脑区：下丘脑、垂体和脑干。b | 参与同步化的脑区：下丘脑和岛叶皮层。c | 参与预测的脑区：初级躯体感觉皮层、杏仁核、海马和腹侧被盖区。每个脑区的免疫效应将在相关框中提供一个代表性示例。缩写词：LC，蓝斑；LPS，脂多糖；PVN，室旁核；RVLM，前脑腹外侧延髓；SCN，视交叉上核；TNF，肿瘤坏死因子。5.1 与下行通路调节相关的大脑区域涉及调节下行神经和内分泌通路的大脑区域，尤其是那些向外周发出信号并影响免疫活动的区域，对于我们的讨论尤为重要。许多这些调节中心位于脑干。脑干是一个进化上保守的大脑结构，包含负责大脑控制外周生理功能的不同核团。在本节中，我们将主要讨论涉及自主神经系统和内分泌调节的区域。5.1.1 自主神经系统的调节自主神经系统（ANS）的调节尽管分布在整个大脑中，但与一些关键区域的活动密切相关。例如，调节副交感神经系统（PSNS）的背侧迷走神经核，或调节交感神经活动的前腹侧延髓、蓝斑（LC）、A5和前缝合小脑等区域。之前的研究表明，操作这些区域与免疫功能的改变有关。例如，通过光遗传学激活前腹侧延髓中的C1神经元，后者支配交感和副交感神经的前神经元，已被证明通过调节T细胞反应，保护小鼠免受缺血-再灌注损伤。此外，化学消融大鼠脑干中LC神经元和A5细胞群后，LPS刺激的脾细胞产生的细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF）显著减少。进一步研究还发现，在大鼠模型中，LC神经元的切除抑制了实验性过敏性脑脊髓炎的临床表现。然而，在阿尔茨海默病小鼠模型中，消除LC神经元则导致了神经炎症和神经退行性病变的增加。此外，LC还参与应激反应，并且CRH可以激活LC。在清醒的大鼠中，向LC注射CRH已被证明能够抑制血液和脾脏T细胞对植物血凝素（Con A）的增殖反应。因此，与自主神经系统调节相关的大脑区域的活动似乎会在功能上影响外周免疫，并为神经-免疫通讯提供有价值的见解。然而，重要的是要记住，这些大脑区域对免疫系统的任何影响可能是通过其他中枢神经系统（CNS）回路进行的间接通讯，并且其效果可能会根据免疫状态和心理背景的不同而有所变化。5.1.2 内分泌调节如前所述，内分泌调节主要与下丘脑和垂体相关。已有研究表明，下丘脑神经活动的调节会影响免疫功能。例如，对室旁核和外侧下丘脑的损伤，会改变循环中免疫细胞的数量186,187。此外，外侧下丘脑的损伤还会影响外周血中自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性188，进一步支持了这一区域在免疫活动调节中的重要性。下丘脑神经元在外周炎症中会做出反应189,190，且下丘脑的某些区域能够直接采集血液中的信息，并在特定的部位（称为“绕室器官”）释放激素进入循环，这些区域具有专门的血脑屏障穿透结构191。需要注意的是，下丘脑由多个神经核组成，每个核负责不同的生理功能，并通过互相联系的神经纤维进行沟通。因此，如我们在下一节所讨论的，我们预计下丘脑的其他神经核会对免疫反应产生不同的影响。下丘脑在解剖学和功能上与垂体紧密相连。正如前面提到的，垂体分泌的激素已被证明可以调节免疫系统192–197。例如，缺乏催乳素、成长激素和促甲状腺激素的dw/dw小鼠表现出体液免疫和细胞介导免疫的抑制197。总的来说，下丘脑-垂体复合体对于免疫系统的有效活动至关重要。5.2 大脑区域在免疫系统整合与同步中的作用不同的大脑过程在免疫系统与其他生理功能的整合与同步中发挥着重要作用，包括作为稳态调节中心的下丘脑、作为内感受器的岛叶皮层，以及其他涉及疼痛、恐惧和压力处理的区域。在这一部分，我们将重点讨论下丘脑和岛叶皮层。如前所述，下丘脑是一个核心的稳态调节中心，负责整合身体的基本生理功能。它接收有关代谢状态、饱腹感、口渴、体温、昼夜节律、睡眠等多种信息。因此，下丘脑内不同的神经核活动可以生成与机体生理和行为功能同步的免疫反应。为了整合来自外周和其他大脑区域的输入，下丘脑接收来自多个大脑区域的投射信息，包括脑干、海马体、杏仁核和皮层区域。值得注意的是，岛叶皮层是一个主要投射到下丘脑的区域。岛叶皮层与身体意识相关。它接收有关身体位置（本体感觉）的感觉输入，并调节对身体内部状态（内感受）的处理。因此，岛叶的活动对于机体感知代表整个身体状态的本体感觉信息并执行相应的矫正反应以维持稳态至关重要198,199。岛叶皮层接收来自身体的多层次信息（例如，关于组织损伤、代谢和体温的输入）199，并将这些输入与其他感觉信息进行整合。它将来自身体的输入与其他感觉和认知信号（例如，环境中的潜在威胁和过去的经验）整合，以触发一个协调的、纠正性的反应，这个反应可能包括免疫活动。事实上，免疫挑战已被证明会影响岛叶的活动200,201。例如，一项使用正电子发射断层扫描（PET）的研究显示，内毒素的给药与岛叶代谢的增加相关202。此外，岛叶损伤已被证明会破坏免疫条件反射的形成68,203。5.3 预测相关的大脑区域大脑的预测能力涉及多个方面，包括不同形式的记忆和相关信息的表征，调节可能使个体面临免疫挑战的行为的区域，以及处理危险信号的区域。预测依赖于先前的经验，因此它建立在大脑的记忆能力之上204。与免疫相关的记忆研究中，最广泛研究的方面是免疫条件反射。通过微注射毒素到特定大脑区域的损伤实验，研究人员研究了参与免疫条件反射的大脑区域。研究发现，岛叶皮层和杏仁体的损伤会破坏免疫条件反射的获取和诱发68。这些大脑区域向孤束核和其他调节自主神经系统（ANS）的中心发出投射，表明它们可能是大脑与免疫系统之间沟通的一个途径。背侧海马，已知其在记忆中的作用，也参与了与海洛因相关的情境性条件反射205。海洛因及其他阿片类药物会负面影响宿主免疫206,207。相应地，在海洛因与特定情境配对后，单独暴露于海洛因关联的线索就足以引发海洛因引起的对LPS诱导的外周免疫反应的抑制208。这种联想学习被证明是通过IL-1β介导的209，而IL-1R1拮抗剂则能破坏这种条件性免疫抑制205。预测也可以来源于对一些典型行为的预期，这些行为通常会让个体暴露于病原体中，比如进食或交配。进食通过食物摄入引入病原体，而交配和社交则会让个体暴露于其他个体携带的细菌和病毒。因此，涉及这些行为预期的大脑区域可能会诱导某种形式的免疫预激活。我们已经表明，奖励系统的激活，特别是参与积极预期的腹侧被盖区，会促使抗菌免疫的预激活69。此外，奖励经验容易被反复体验，因此也会导致反复暴露于相同的病原体。因此，在奖励系统激活后暴露于特定细菌，会导致更强的迟发型超敏反应69，这表明在奖励系统激活后遇到的病原体能诱导更强的免疫记忆。大脑中与新奇经验的编码和潜在危险的预测相关的区域，也可能与免疫激活相关。从行为学角度来看，能够预测新体验中潜在威胁的能力表现为新奇恐惧症。例如，给啮齿动物提供高可口的甜味剂溶液时，它们在第一次接触时只会少量摄入；但在随后的接触中，动物会学会这个新刺激无害，因此摄入量增加。基于损伤实验和早期神经元激活研究（如涉及FOS的研究）213，多个区域被认为与新奇恐惧症相关，包括杏仁体的外侧基底区、内侧杏仁体、岛叶皮层和丘脑的味觉区。例如，损伤外侧杏仁体可减轻对新奇甜味剂溶液的恐惧反应214。尽管新奇体验可能暗示潜在的危险，这与免疫调节也有关联，但这些区域在免疫活动方面并未得到专门的研究。类似地，可以预期，编码负面气味和味觉的区域也具有预测价值，对免疫反应的调节具有一定作用。另一个预测即将到来的危险的重要机制是疼痛。根据Matzinger提出的危险理论，免疫系统能够区分可能造成损害的刺激和无害的刺激215。沿用这一推理，疼痛为免疫系统提供了有关潜在威胁影响的信息。事实上，疼痛感知神经元被证明能够影响免疫反应73,216。例如，在银屑病小鼠模型中，一部分TRPV1+疼痛感知神经元被发现能调节IL-23–IL-17途径，并在皮肤免疫中发挥重要作用217。然而，这些研究主要集中在外周疼痛处理上，而我们对中枢疼痛处理如何影响免疫反应的理解仍然有限。中枢神经系统中有多个通路参与疼痛处理。最常被伤害性刺激激活的大脑区域包括初级躯体感觉皮层、次级躯体感觉皮层、前扣带皮层、岛叶、前额皮层、丘脑和小脑218。这些区域通过脊髓、延髓和导水管周灰质的专门通路接收来自外周的痛觉输入219,220。导水管周灰质作为主要的疼痛调节控制中心之一，先前已被证明与免疫调节有关。刺激该区域可抑制外周NK细胞和T细胞的功能221–224，进一步证明了涉及中枢疼痛处理的区域可能影响免疫反应。因此，疼痛与大脑整合的其他认知、情感和内稳态过程类似，也可能作为中枢神经系统的整合信号。总之，本节中我们尝试提供了几个可能与脑-免疫系统沟通相关的大脑区域的示例。我们重点讨论了那些参与预测、整合和同步中枢与外周输入、以及调节大脑向外周输出的区域。这份非详尽的清单仅仅是构建神经免疫相互作用研究框架的一种可能方法。此外，值得注意的是，尽管我们做了这种人为的分类，大脑不同区域是相互连接和相互依赖的。因此，同一大脑区域可能参与多种功能，而且它们的输出在不同的内外部条件下可能会有所变化。</p> <p class="ql-block">6.总结几十年来，神经系统和免疫系统一直被独立研究，但现在已经认识到这两个系统之间存在沟通，而这种复杂的连接在健康和疾病中的生理适应中起着重要作用。大脑整合了来自内在状态、外部环境和过去经验记忆的各种输入。大脑通过这一综合视角来执行协调一致的生理反应，其中免疫系统发挥着核心作用。大脑通过多条路径向外周传递信息并调节免疫反应。它可以调节激素分泌，这些激素通过血液传播到整个有机体，或者将局部信息传递到特定组织，这些组织由感觉神经、交感神经和副交感神经神经元支配。与此同时，免疫细胞和其他细胞类型表达所需的受体，以响应这些信号。这些神经免疫相互作用能够在特定的情境下快速塑造免疫过程。然而，我们对这些复杂相互作用的理解仍存在许多重大空白，从大脑感知信号的性质、大脑如何处理这些信号、到大脑输出的类型及其如何根据特定情境变化都尚不完全明了。此外，神经系统在免疫调节中的相对贡献仍不明确。具体来说，神经系统是仅仅调节正在进行的免疫反应，还是自上而下地控制免疫过程。填补知识空白的一种策略是通过生成“图谱”来帮助我们理解这一极为复杂的系统。例如，这些图谱可以包括调节免疫过程的脑区，以及这些区域在不同生理和心理条件下对免疫活动的影响。此外，尽管我们讨论了一些大脑与外周之间的通信途径，但必须认识到，我们对这些途径的了解仍然有限。例如，我们对交感神经（SNS）和副交感神经（PSNS）对特定器官的输入、这些神经在不同靶点分泌的因子以及它们的调控方式知之甚少。因此，连接这两个系统的路径图将特别有用。我们还缺乏对外周细胞响应这些信号的准确表征。显然，免疫细胞和外周的其他细胞表达着一系列神经组织产生的因子的受体。然而，这些证据主要是零散的，缺乏关于这些受体表达谱的系统性理解，以及它们在不同生理和病理条件下的变化。因此，我们需要生成一张免疫细胞受体表达谱的综合图谱，包括在初始状态和疾病状态（例如自身免疫疾病、癌症、病毒感染和细菌感染）下的表达数据。许多解决这些问题所需的工具（例如单细胞RNA测序）以及处理这些庞大数据集的计算能力正在逐渐实现。因此，我们正面临一个独特的机会，去揭示生理学的新前沿，希望这一进展能帮助我们发挥大脑的治疗潜力。</p>