<p class="ql-block">低T3综合征与危重症相关性的研究进展</p><p class="ql-block">临床大师 离床医学</p><p class="ql-block"> 2024年12月29日 </p><p class="ql-block">低T3综合征与危重症相关性的研究进展</p><p class="ql-block">危重症患者存在原发脏器的损伤和功能障碍，也会出现神经内分泌及代谢功能的改变。已有多项研究表明危重症和甲状腺激素（TH）代谢异常相关，其中最突出的表现是血清T3降低而TSH正常。这种与危重症相关的TH代谢异常被称为低T3综合征（LT3S）。LT3S无明显甲状腺功能减退症状，在危重症的发生发展中，许多因素通过影响甲状腺激素分泌、转运及代谢诱发LT3S。根据目前的研究，LT3S不仅是危重症发展及并发症发生的危险因素，还有助于评估病情严重程度及预后。然而，对于LT3S是机体的生理性适应还是病理性反应、是否需要治疗，仍存在争议。</p><p class="ql-block"><b>本文对LT3S的发病机制、与各种危重症的关系及其治疗进展进行综述。</b></p> <p class="ql-block">一、病因及发病机制</p><p class="ql-block">1. 碘甲腺原氨酸脱碘酶（DIO）表达改变</p><p class="ql-block">DIO是一组可以激活或灭活TH的氧化还原酶，其活性的平衡是细胞中TH可用性的重要决定因素。DIO有I型（DIO1）、Ⅱ型（DIO2）以及Ⅲ型（DIO3）。DIO1和DIO2催化T4的外环脱碘从而转化为活性激素T3。相反，DIO3催化T4的内环脱碘，形成非活性产物反T3（rT3）。研究显示心肌梗死时超氧自由基的增加、肿瘤细胞中原癌基因β-连环蛋白被激活、长期营养不良导致瘦素含量降低等因素均可抑制DIO1、DIO2的活性，促进DIO3的表达。在此情况下，T4往往转化为无活性的rT3，故T3分泌减少，从而降低耗能以适应机体需求。因此，DIO表达改变是LT3S发病的关键因素。</p><p class="ql-block">2. 下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）功能变化</p><p class="ql-block">在创伤、严重感染等危急状态时，机体应激产生大量儿茶酚胺、糖皮质激素等物质，抑制垂体对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反应，同时还抑制TSH释放以及T4向T3的转化，从而引发LT3S。在这种情况下，下丘脑及垂体反应的缺失表明HPT轴的负反馈调节发生改变。研究表明感染新型冠状病毒后多种细胞因子被激活，产生“细胞因子风暴”引起HPT轴功能改变，危重患者的TSH、FT3和FT4水平显著降低，引发LT3S。此外，危重症患者常因器官功能损害等因素导致营养不良，瘦素信号降低抑制HPT轴的代谢，使TH生成减少。</p><p class="ql-block">3. TH结合蛋白减少</p><p class="ql-block">TH从甲状腺滤泡细胞释放入血后绝大部分与血浆中各种结合蛋白相结合。其中，甲状腺结合球蛋白（TBG）对TH的亲和力最强，是TH在血浆中最重要的结合蛋白。除了起运输作用外，TBG还相当于TH的储存库，可以使血液中TH免于被肾脏快速清除。危重症患者肝脏生成TBG等结合蛋白出现障碍，而且疾病消耗机体大量能量，故血浆蛋白明显降低，影响TH和TBG结合。TBG水平下降使TH运输受限以及清除加快导致T3、T4水平下降。</p><p class="ql-block">4. 甲状腺激素转运体改变</p><p class="ql-block">甲状腺激素跨膜转运至细胞内发挥作用需要借助特定的转运蛋白，其中单羧酸盐转运蛋白（MCT）已被广泛研究。MCT8、MCT10转运T4和T3，许多急性疾病及手术产生的急性应激反应可以下调MCT8和MCT10 mRNA表达，T4向外周组织的转运受阻，所以外周组织中T3生成底物的可用性随之降低。如败血症小鼠肝脏、甲状腺及膈肌中MCT8与MCT10表达减少，提示TH跨膜转运及外周作用减弱，导致血清T3水平下降。</p><p class="ql-block">5. TH受体（TR）改变</p><p class="ql-block">TH的作用得以发挥在很大程度上依赖于与TR的结合。研究显示，在急性心肌损伤和心力衰竭的过程中，随着左心室功能障碍的进展，TRα1下降；急性炎症导致小鼠膈肌TRα1和TRβ1 mRNA表达下调。由于在危重疾病期间TR表达下调，TH与之结合减少，所以T3于机体发挥效能亦随之减弱。</p><p class="ql-block">6. 其他因素</p><p class="ql-block">全身缺血缺氧可引起LT3S，如大面积烧伤或其他引起体液大量丢失的危重症，机体缺血、缺氧，血液供应重新分布从而直接影响甲状腺正常的生理功能，抑制了TH的合成与释放，故T3、T4合成分泌减少。药物也会影响T3的生成和释放，最近的研究显示多巴胺能系统与HPT轴相互关联，多巴胺通过激活下丘脑DIO2受体上调TRH，同时抑制TSH和TH。此外，胺碘酮的使用也与TH降低存在显著关联。</p><p class="ql-block">所以，危重症时LT3S的发病由外源性及内源性因素共同促成。T3的可用性降低、TH的外周摄取被限制，降低了能量需求和蛋白质代谢速率，这种变化有助于减少机体能量的消耗。</p><p class="ql-block">二、LT3S与各种危重症的关系</p><p class="ql-block">1. 脓毒症</p><p class="ql-block">脓毒症期间，细胞因子大量生成减少了T3的合成，影响机体免疫应答功能。Vidart等对25项关于ICU的研究进行分析后发现，成年脓毒症患者的T3普遍降低而且与不良预后相关，其中有19项研究显示死亡患者的T3和FT3水平低于存活者；12项研究表明LT3S与危重症患者死亡风险增加独立相关。该团队的另一项研究报道了ICU中脓毒症患者的LT3S发病率高达86.5%，该类患者于28 d内进展为慢性危重病（CCI），且死亡风险明显增高；T3<60 ng/dL对预测病死率和向CCI演变的敏感度和特异度最好，甚至优于序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）和Charlson合并症指数等常用的预后评分系统。Sun等利用受试者操作特征（ROC）曲线分析脓毒性休克患者的病死率，同样得出血清T3的预测能力优于APACHEⅡ、SOFA等指标的结论，T3<0.48 nmol/L时病死率增高，而且T3作为单一预测指标时具有较高的特异度（82.6%）。这些研究表明血清T3降低不利于脓毒症患者的生存，其在判断患者预后方面有较好的效能。</p><p class="ql-block">2. 急性心力衰竭（AHF）</p><p class="ql-block">甲状腺激素在心脏功能中起重要作用。据报道，约30%~40%的AHF患者存在LT3S。通过分析LT3S的危险因素发现合并LT3S的AHF患者与高龄和营养不良显著相关。另一项研究也证实了营养指标白蛋白降低与心力衰竭（HF）指标B型钠尿肽升高是ICU患者并发LT3S的独立危险因素。血清T3水平降低可能对HF患者有不良影响，Rothberger等的研究显示AHF合并LT3S的患者住院时间、ICU入住率及机械通气需求率均显著增加。Asai等利用多因素Cox回归分析证实LT3S是AHF患者病死及HF复发的独立预测因子。</p><p class="ql-block">3. 呼吸衰竭</p><p class="ql-block">甲状腺激素水平降低可影响通气功能和呼吸中枢对缺氧、高碳酸血症的反应，导致睡眠呼吸暂停甚至呼吸骤停。Rothberger等对162例在ICU接受机械通气的患者进行研究后发现，低T3组患者脱离呼吸机时间较正常T3组明显缩短（请核对是长还是短），而且病死率显著升高。出现明显的甲状腺功能减退时患者的呼吸肌无力，进而出现自主排痰困难导致痰液蓄积并发肺炎、难以脱离呼吸机，所以甲状腺功能减退可能是机械通气时间延长的危险因素。此结论在Shen等的研究中得以验证，其发现接受心脏手术的重症患者术前低T3与机械通气时间延长显著相关，而且在手术后T3水平进一步下降，T3可作为心脏手术患者机械通气时间延长的有效预测因子。</p><p class="ql-block">4. 肝、肾衰竭</p><p class="ql-block">LT3S与慢性肝、肾衰竭患者的预后不良和高病死率相关。Pan等的研究表明慢性肾脏疾病5期患者LT3S的发病率高达69.1%，并且T3和FT3与肾小球滤过率的下降水平一致，呈正相关。可以认为T3与肾功能损害程度存在相关性。Feng等发现因肝衰竭死亡的患者FT3水平明显低于存活患者，将FT3联合终末期肝病模型（MELD）建立FT3-MELD评分模型作为预测肝衰竭患者病死率的评估指标，其准确性优于单独评估MELD、Child-Turcotte-Pugh肝功能分级和慢性肝衰竭-SOFA，所以FT3可能是预测终末期肝病病死率的有效指标。</p><p class="ql-block">5. 重度烧伤</p><p class="ql-block">已有研究显示甲状腺激素代谢异常和重度烧伤相关，其中最突出的表现是血清T3降低，且在烧伤后一段时间内处于较低水平。Ziegler等发现烧伤患者的应激激素——去甲肾上腺素和T3之间呈负相关，由该结论得出烧伤后交感神经异常兴奋导致激素分泌增加可能参与了LT3S的发病。</p><p class="ql-block">众所周知，烧伤后心血管系统是受影响最严重的系统，而且烧伤诱导的HF是患者死亡的关键因素。持续低T3水平使心肌肌浆网钙离子-ATP酶2和肌球蛋白重链的水平显著降低，导致心脏收缩力和舒张力受损，促使HF发生。由以上研究结果得知，LT3S可能是烧伤后心功能不全的发生机制或恶化因素之一，如果这一概念得到证实，FT3可能成为烧伤患者HF的新治疗靶点。严重烧伤除影响心肌功能外，还易引发脓毒症，使心肌收缩功能障碍加重，这成为烧伤患者并发HF的重要因素。而HF和脓毒症也可引发LT3S，由此说明严重烧伤患者并发LT3S的发生率可能更高且发病机制更复杂。另外，研究显示LT3S在评估烧伤患者的严重程度方面具有临床价值，FT3水平随烧伤面积增大而降低，rT3水平随烧伤面积增大而升高，而且非幸存者显示出更低的FT3水平。Gangemi等则在评估患者预后方面证实了烧伤患者血清低FT3水平与病死率的升高显著相关。</p><p class="ql-block">综上所述，动态监测甲状腺激素水平对危重症患者病情判断及预后评估有重要意义。甲状腺激素谱易于测量，或可作为监测危重症患者病情的良好指标。</p><p class="ql-block">三、治疗</p><p class="ql-block">关于危重症患者LT3S的治疗，目前认为最重要的是针对原发疾病的治疗。使危重症患者TH水平正常化的干预措施是否有益，到目前为止仍存在争议。</p><p class="ql-block">部分学者发表了危重症患者治疗LT3S后获益的观点。Zeng等在T3预处理的心肌梗死小鼠身上发现，注射T3[1.4 μg/100 （g·d）]后小鼠心肌梗死面积明显缩小，心肌细胞凋亡和纤维化明显抑制，左心室功能明显改善，存活率显著提高。Chen等发现神经系统危重症患者被诊断为LT3S后若立即接受左旋甲状腺激素钠（100 μg/d）替代治疗，其中位生存期明显延长。然而，部分学者认为LT3S是机体遭受危重症打击后的自我反馈保护性反应，若给予外源性甲状腺激素治疗，人为提高了机体代谢率，则有可能打破这种适应性变化，反而对机体不利。Kovacevic等予伴LT3S的脓毒症患者口服补充T3（60 μg/d），患者的28 d病死率高达75%。Sciacchitano等分析了4项关于TH治疗后获益的随机对照试验发现其缺乏令人信服的结果，并主张无甲状腺功能减退症状的情况下，不推荐使用TH治疗。</p><p class="ql-block">疾病种类、评估措施及治疗方法的差异性导致不同研究难以得出一致结论。因此，需要更多的数据和研究来评估TH治疗对患者的作用。值得注意的是，使血清中TH水平正常化并不一定代表TH在器官组织中的水平也正常。若证实患者存在LT3S需要治疗，那么需要关注的问题有以下：治疗目标是TH水平应在血清中达到正常化还是在器官组织中达到正常化，抑或两者中的TH水平均需要被纠正?TH使用的种类、需要治疗的患者类型以及治疗的时机是什么?这些问题均需要通过大规模、多中心和高质量的临床研究来验证。</p><p class="ql-block">四、小结与展望</p><p class="ql-block">危重症患者常伴发LT3S，其发病与机体遭受疾病打击时体内DIO、HPT轴等发生变化相关，但这些变化的根本原因尚未明确，这在一定程度上增加了治疗的难度。LT3S的TH替代治疗在一些研究中显示出了改善病情的益处，但目前尚无基于证据的共识或指南主张在危重患者中使用TH治疗LT3S，故在此方面仍需要更加充分的研究来论证治疗的可行性和必要性。LT3S已被发现与重度烧伤、急性心血管疾病等多种危重症患者的临床预后密切相关，T3降低越显著则提示患者预后越不理想。所以，临床医师应重视危重症患者TH水平的变化，将其作为评估病情严重程度、预后及并发症的预测指标将有助于疾病治疗及改善预后。</p><p class="ql-block">引用：梁永鑫 , 汤文彬 , 陈宾 , 刘昌玲 , 张志. 低T3综合征与危重症相关性的研究进展[J]. 新医学, 2024, 55(3): 188-192</p><p class="ql-block"><br></p>