林振宇教授:局部晚期直肠癌免疫新辅助治疗六大挑战与探索进展。

刀郎热歌

歌曲:精忠报国

制作:刀郎热歌

随着免疫治疗的发展，局部晚期直肠癌（LARC）新辅助治疗模式也不断迎来新进展，多项研究显示免疫治疗的加入不仅改善高度微卫星不稳定（MSI-H）患者预后，而且在微卫星稳定（MSS）型LARC新辅助治疗中也显示出重要作用。然而免疫新辅助治疗也带来诸多待解临床问题。在山东大学齐鲁医院“齐肿内科大查房”第148期“研究者说”栏目中，特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院林振宇教授带来了《局部晚期直肠癌免疫新辅助探索及思考》的精彩报告，其中系统分析了新辅助免疫治疗带来的六大挑战，并提出可能的应对策略。

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既往已有多项研究显示，免疫新辅助治疗可提高MSS型LARC患者的病理完全缓解（pCR）率，但随着免疫治疗在LARC治疗中的探索与应用，该策略也带来了相应的挑战。例如，如何优化方案，制定疗效更佳的治疗策略和筛选优势人群等问题尚有待更多探索与解答。

UNION、TORCH等研究证实短程放疗+化疗+免疫模式的良好作用；PRODIGE23，RAPIDO等研究则确立了长/短放疗+全程新辅助治疗（TNT）模式的疗效。那么这两种模式孰优孰劣？需要综合考虑pCR，长期生存，患者生活质量等多项疗效指标。使用免疫治疗，降低化疗剂量可一定程度上提高患者生活质量，但是还需要更多数据进行对比。另外也需要考虑每种治疗模式的优势人群。

VOLTAGE研究采用长程放化疗联合免疫新辅助治疗，结果显示MSS肠癌患者的pCR率为30%。长期随访数据显示3年无复发生存（RFS）达到79.5%，3年总生存（OS）率达到97.4%，数据和历史放化疗数据相比似乎更优。NRG-GI002研究采用长程放化疗联合免疫同步治疗+TNT的新辅助治疗模式，研究显示加入免疫治疗后pCR率有所提高但未达到显著性差异（31.9% vs 29.4%），而3年OS率分别是95% vs 87%（P=0.04），提示免疫治疗的加入可提高长期疗效。

UNION Ⅱ期研究采用短程放疗后化疗联合免疫新辅助治疗，研究更新长期随访结果，显示3年无病生存期（DFS）率达到81.5%，3年OS率96.3%，数据令人振奋。期待Ⅲ期研究结果夯实疗效。

因此，免疫治疗的加入可提高pCR率，进而可能影响整体人群，改善患者预后。同时，免疫治疗具有长期获益效应。因此高pCR时代下，免疫治疗有可能延长患者生存。

RAPIDO研究采取短程放疗+6周期CAPOX，对照组为长程同步放化疗。研究显示5年局部区域失败（LRF）率分别是12% vs 8%，局部区域复发（LRR）率分别是10% vs 6%。但是分层分析显示主要差异来自于三维适形放疗（3DCRT），而适形调强放疗（IMRT）或容积调强放疗（VMAT）组则无差异。STELLAR研究采用短程放疗+4周期化疗，长期随访显示未增加局部区域复发率。UNION Ⅱ期研究显示局部复发率为3.7%。因此在传统放化疗时代下短程治疗可能增加局部复发率，但是在免疫治疗时代与精准放疗时代下，则不一定增加局部复发率。

cCR的准确评估是实行观察等待（W&W）策略的前提。一项研究纳入38例dMMR局部晚期肠癌患者，行PD-1单抗新辅助治疗后进行评估，31例内镜评估CR率为45%，34例影像学评估CR率为23%，38例同时评估，15例不一致（54%），18例接受手术，11例（61%）达到pCR。未手术且结束免疫治疗后半年未进展或pCR患者中，影像学72%未达CR，内镜43%未达CR。因此内镜和影像学检查可能低估了CR率。

华中科技大学附属协和医院的研究显示免疫新辅助治疗后，内镜和核磁评估CR的准确性更差。因此积极开展研究，探索新型技术评估CR的准确性。使用酰胺质子传递（APT）序列核磁评估直肠癌新辅助治疗疗效，可通过检测组织内游离蛋白与多肽信号反映组织内肿瘤残余情况，进而为cCR判断提供信息。初步试验结果显示，其对cCR诊断的曲线下面积（AUC）达到0.97，有助于更好预测cCR。核素医学在评估CR方面可能也具有重要作用，采用PET的△FAPI-SULpeak值也有助于更好预测cCR。

对UNION研究进行分析，显示患者基线特征、外周血炎症指标及免疫学指标均不是pCR的预测因素。后续研究肿瘤微环境发现，放疗后患者外周血TREM1+巨噬细胞和抗肿瘤免疫应答相关，TREM1+巨噬细胞比例升高可以预测pCR。后续拟通过多维度/功能影像+分子残留病（MRD）+免疫微环境指标更好预测疗效。

对于T4b患者，针对原发灶局部加量是否具有更佳疗效？免疫时代下更高剂量会更好吗？毒副反应是否更高，如何平衡？这些问题还有待未来研究回答。既往研究显示短程放化疗模式中，对于侧方淋巴结加量有助于改善预后。此外，免疫治疗时代下，放疗技术如何优化，是否可降低低剂量区？或进行放疗靶区优化：进行直肠癌原发灶及阳性淋巴结累及野照射，或仅进行原发灶照射？这些均是LARC免疫新辅助治疗中的临床热点问题。小结

对于MSS型肠癌患者，传统放化疗基础上，免疫治疗的加入可提高pCR率，但是还有很多问题需要探索，如免疫+模式对比传统三药放化疗TNT模式的优劣，行器官保留时，免疫+长程还是短程可以降低局部复发率等。此外，目前研究还需要长期随访数据，明确免疫治疗对于OS的影响。期待免疫治疗为LARC的治疗带来更多价值。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT

排版编辑：肿瘤资讯-AS

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