糖尿病治疗的五架马车之——口服降糖药物

刘秀广

　　糖尿病治疗的五驾马车：糖尿病教育、糖尿病监测、营养疗法、运动疗法、药物治疗。药物治疗又分为口服降糖药物和注射类药物，其中常用的口服降糖药物分为七类。

1、双胍类：二甲双胍是T2DM的基础用药，通过激活AMPK信号系统而发挥多方面的代谢调节作用：抑制肝葡萄糖输出、改善外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肠壁细胞摄取葡萄糖、提高GLP-1水平等使血糖降低；并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、抑制动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长等，有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。可使HbA1c下降1%-2%，不增加体重。

1.1适应证：

①作为2型糖尿病（T2DM）治疗一线用药，可单用或联合其他药物。

②本品可单药治疗或与胰岛素联合治疗10岁及以上的儿童和青少年患者。

1.2禁忌证：

①肾小球滤过率eGFR＜30ml/min时禁用；eGFR＜45ml/min时，应评估治疗获益和风险，如需要使用，应减少药物剂量。

②T2DM合并急性严重代谢紊乱、肝功能不全、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女，慢性胃肠病、慢性营养不良等不宜使用。

③T1DM不宜单独使用本药。

④对药物过敏或有严重不良反应者。

⑤酗酒者。

1.3不良反应：

①消化道反应：进餐时服药，从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少此不良反应；

②皮肤过敏反应；

③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，须严格按照推荐用药；

④低血糖：单独用药极少引起低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生风险；

⑤长期使用可导致维生素B12缺乏。

1.4临床应用：国人二甲双胍最佳有效剂量2000mg/d。

1.5注意事项：GFR＞60ml/min者使用静脉注射碘造影剂时须停用二甲双胍；GFR45-60ml/min者在造影前48小时须停用；所有患者在检查完成48小时后复查肾功能无恶化时可恢复服用。

2、促胰岛素分泌剂

2.1磺酰脲类（SU）：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。SU 降血糖作用的前提是机体尚保存一定数量有功能的胰岛β细胞。SU 可以使HbA1c 降低1%-2%。常用有：格列本脲、格列吡嗪（及格列吡嗪控释片）、格列齐特（及格列齐特缓释片）、格列喹酮和格列美脲。

2.1.1适应证：单药用于新诊断的T2DM非肥胖患者、饮食和运动治疗血糖控制不理想时。随着疾病进展，SU常需与其他作用机制的降糖药或胰岛素联用。当T2DM 晚期胰岛β细胞功能衰竭时，SU不再有效。

2.1.2禁忌证：T1DM，有严重并发症或胰岛β细胞功能很差的T2DM，儿童和青少年糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对SU过敏或有严重不良反应者等。

2.1.3不良反应：

①低血糖反应：常见而重要，常发生于老年患者、肝肾功能不全、药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则或减少等；

②体重增加；

③皮肤过敏反应；

④偶见肝损害、黄疸；

⑤心血管系统：某些SU可减弱心肌缺血的预处理能力，但目前尚无证据证实其会增加T2DM 患者心血管疾病的发病率和病死率。

2.1.4临床应用：从小剂量开始，早餐前半小时服用，逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药。格列本脲作用强，容易引起低血糖，老年人及肝、肾、心功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用较温和，较适用于老年人。轻度肾功能减退时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退时格列喹酮也不宜使用。不宜同时使用两种SU，也不宜与其他促胰岛素分泌剂合用。

2.2格列奈类（glinide）：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。于餐前或进餐时口服。可使HbA1c 降低0.5%-1.5%。

2.2.1适应证：同SU，较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。

2.2.2禁忌证：与SU相同。

2.2.3不良反应：可发生低血糖和体重增加，但较SU轻。

2.3.4临床应用；

①瑞格列奈：为苯甲酸衍生物，每次0.5-4mg，每日3次；

②那格列奈：为D-苯丙氨酸衍生物，每次60-120mg，每日3次；

③米格列奈钙，每次10mg，每日3次。

3、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激活剂。噻唑烷二酮类（TZD）：激活PPARγ，增加靶组织对胰岛素的敏感性；还可促进脂肪组织从内脏转移至皮下。可以使HbA1c下降0.7%-1.0%。

3.1适应证：可单独或与其他降糖药联合治疗T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。

3.2禁忌证：不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。有心力衰竭［纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用。现有或既往有膀胱癌病史或存在不明原因肉眼血尿的患者禁用吡格列酮。

3.3不良反应：单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用可增加低血糖发生风险。体重增加和水肿是常见副作用，与胰岛素合用会更明显。另与骨折和心力衰竭等风险增加相关。

3.4临床应用：

①罗格列酮：4-8mg/d，每日1 次或分2 次口服；

②吡格列酮：15-30mg/d，每日1 次口服。

4、α-葡萄糖苷酶抑制剂：抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。可使HbA1c降低0.5%-0.8%，不增加体重。

4.1适应证：适用于以碳水化合物为食物主要成分，空腹血糖正常（或升高不太明显）而餐后血糖明显升高者。可单用或与其他降糖药合用。T1DM患者在胰岛素治疗基础上加用AGI 有助于降低餐后高血糖和血糖波动。

4.2禁忌证：通常无全身毒性反应，但肝、肾功能不全者仍应慎用。不宜用于胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。T1DM患者不宜单独使用。

4.3不良反应：常见为胃肠道反应，从小剂量开始，逐渐加量可减少不良反应。单用不引起低血糖，但如与SU或胰岛素合用，仍可发生低血糖，一旦发生，应直接给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效。

4.4临床应用：

①阿卡波糖：50-100mg，每日3次；

②伏格列波糖：0.2-0.3mg，每日3次；

③米格列醇：50-100mg，每日3次；

④桑枝总生物碱片：50-100mg，每日3次。应在进食第一口食物后立即服用。

5、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：抑制DPP-4活性、减少内源性GLP-1失活，提高GLP-1水平，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减少餐后胰高血糖素分泌。可使HbA1c降低0.5%-1.0%。不增加体重。

5.1适应证：单独使用，或与其他口服降糖药或胰岛素联用治疗T2DM。

5.2禁忌证：孕妇、儿童和对DPP-4 抑制剂有超敏反应的患者，T1DM 或DKA 患者。

5.3不良反应：总体不良反应发生率低。单独使用不增加低血糖发生的风险，可能出现超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎、关节痛等。整体心血管安全性良好，阿格列汀和沙格列汀不增加心血管事件风险，但可能增加心力衰竭住院风险。

5.4临床应用：

①沙格列汀5mg，每日1次；

②西格列汀100mg，每日1次；

③维格列汀50mg，每日1-2次；

④利格列汀5mg，每日1次；

6、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）：抑制近端肾小管管腔侧细胞膜上的SGLT-2而抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄，降低血糖。可使HbA1c降低0.5%-1.2%，有减轻体重和降低血压作用，还可减少尿蛋白排泄、降低尿酸和TG水平、升高HDL-C。部分SGLT-2i可减少合并ASCVD的T2DM患者全因死亡和心血管死亡，降低心血管事件复合终点、心衰住院风险和肾脏事件复合风险。

6.1适应证：单独使用，或与其他降糖药及胰岛素联合治疗T2DM。

6.2禁忌证：T1DM，慢性营养不良患者。使用时须注意各种制剂对eGFR的要求。

6.3不良反应：总体不良反应发生率低。单用不增加低血糖风险，联用胰岛素或促胰岛素分泌剂时可增加低血糖发生风险。可能出现生殖道和尿道感染，多数轻到中度。某些药物可能增加截肢风险和骨折风险。可引起正常血糖的DKA，在使用期间应密切监测，明确诊断者应立即停用。

6.4临床应用：

①达格列净5-10mg，每日1次；

②卡格列净100-300mg，每日1次；

③恩格列净10-25mg，每日1次；

④艾托格列净5mg，每日1次；

⑤恒格列净5-10mg，每日1次。

7、葡萄糖激酶激活剂：作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝等的葡萄糖激酶靶点，改善葡萄糖刺激的胰岛素和 GLP-1分泌，减轻胰岛素抵抗。可使HbA1c降低约1%。

7.1适应证：单独或与二甲双胍联用治疗T2DM。

7.2禁忌证：T1DM、DKA或高血糖高渗状态。

7.3不良反应：可能出现转氨酶升高及血脂异常。

临床应用：多格列艾汀75mg，每日2次，早、晚餐前1小时内服用。

文中的英文缩写

GFR：肾小球滤过率

T1DM：1型糖尿病

T2DM：2型糖尿病

GLP-1：胰高血糖素样肽-1

HbA1c：糖化血红蛋白

参考文献

《中国糖尿病防治指南2020》

《中国老年糖尿病诊疗指南2024》

《成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化

方案中国专家共识2021》