急性梗阻性化脓性胆管炎伴感染性休克——不可小觑的腹痛

吾心光明

● 病例概要 ●天刚刚亮，消化内科的王医生已经来到医院，刚换好衣服，就看见护士匆匆忙忙朝他跑过来：“王医生！王医生！快来看看你的患者！后半夜开始发热，当时人还好好的，这会儿人叫不答应了，刚刚测体温40℃。” 听了护士的叙述，他三步并作两步向床旁冲去，一边让护士立刻给患者准备心电监护，一边回想着患者的基本情况。这名患者是因为“反复右上腹疼痛5年余，再发加重3日”就诊，前一天下午门诊以“胆总管结石”收入院。入院时患者体温36.5℃，神志清楚，心率80次/分，呼吸20次/分，血压103/62mmHg。皮肤黄染，腹部很饱满，当时全腹触诊稍韧，右上腹压痛明显，没有明显反跳痛，墨菲征（+），没有其他阳性体征。患者5年前曾经因上腹痛伴背部放射痛诊断为胆总管结石并胆总管扩张，做过经内镜道行性胰胆管造影术（ERCP）取石术，术后半年情况尚可。但手术半年后又开始出现同样的症状，又做过一次ERCP取石术，术后好转出院。2个月前查肝胆磁共振及磁共振胰胆管成像（MRCP）示胆总管下段结石合并梗阻性胆管扩张，胆囊增大。患者没有特别重视，直到3日前又出现腹痛症状，持续加重不缓解，这才来医院就诊。王医生来到床旁，见患者状态果然很差，已经陷入昏睡，全身看起来似乎比昨天更黄一些。身体摸着很烫，体温显示40℃，寒战，呼吸急促，呼吸频率40次/分，SpO286%，心率150次/分，血压75/50mmHg。患者病情危重！王医生立刻通知医疗组长，并同时打电话请ICU医生床旁会诊。 问题 1 目前主要考虑哪些可能诊断？应采取哪些紧急处理？●答：患者高热、寒战，有感染的相关征象，2个月前胆总管下段结石合并梗阻性胆管扩张，此次病情加重，首先要考虑急性梗阻性化脓性胆管炎（AOSC）合并感染性休克，紧急处理措施需要围绕此两种首要诊断，分为对症及对因治疗两方面。对症治疗需要快速纠正休克，维持生命体征平稳；对因治疗需要判断是否为急性梗阻性化脓性胆管炎，需要尽快解除梗阻。 　　● 紧急床旁会诊 ●经过简单讨论，大家一致认为患者急性梗阻性化脓性胆管炎并感染性休克可能性大。立刻建立静脉通路快速补液，气管插管，用20μg/min去甲肾上腺素静脉持续泵注维持血压。送血培养等检查。立即给予头孢哌酮/舒巴坦、奥硝唑和左氧氟沙星抗感染治疗，并联系肝胆外科评估手术指征。此时化验检查结果出来，示：总胆红素135μmol/L，间接胆红素60.0μmol/L，C反应蛋白（CRP）157.82mg/L。急诊CT示：胆总管和胆囊多发结石，肝内外胆管扩张（图1）。 问题 2 急性梗阻性化脓性胆管炎的手术时机如何确定？●答：AOSC最根本的治疗原则是尽早进行有效的胆道减压引流，阻止脓毒性胆汁向血内播散，减少严重并发症的发生。如果出现感染性休克，应紧急手术解除胆道梗阻，通畅引流，及早有效地降低胆管内压力。要求：紧急手术，边抗休克边手术，解除梗阻、胆道减压、引流胆道。老年人、手术难度大、存在未纠正的休克等都不是手术的禁忌证，应放宽适应证，尽早手术。只有解除梗阻才有可能控制感染。该患者 AOSC合并感染性休克，符合紧急手术指征，应边抗休克边手术，快速解除梗阻。胆道压力减轻、胆道得以通畅引流，才能去除休克病因，纠正休克。 ● 急诊手术 ●经过紧急的初步处理及准备，急诊全麻下行“剖腹探查+胆囊切除+胆道探查+T管引流+微波热凝术”，手术时间4小时。术中见腹腔胀气，胆囊壁增厚水肿，呈缺血坏死趋势，可触及内有结石，其中一枚嵌顿于胆囊颈部；肝外胆管显著扩张，壁增厚、水肿；胆道探查可见胆道内褐色脓性液体，内有结石数枚，大小约 1.5cm×1.0cm，胆管壁严重充血水肿；肝脏呈急性炎症改变。手术过程中持续予去甲肾上腺素30～ 50μg/min静脉泵入维持血压，输注晶体液3500mL。术中尿量10mL/h，已出现多器官功能不全，术后直接转入综合ICU。 问题 3 急性梗阻性化脓性胆管炎有哪些手术方式？●答：手术方式如下。①胆总管切开探查加 T管引流术（图2）。②胆囊切除：发病在72小时内，胆囊炎症不重，胆囊粘连较轻，行胆囊切除术。③胆囊造瘘：胆囊炎症较重，与周围组织粘连较重，行胆囊造瘘术。其他手术方式还有肝总管切开取石术、Y 管左右肝管引流术、Oddi括约肌切开取石术及胆道空肠 Roux-en-Y吻合术等。对于壶腹部肿瘤合并 AOSC患者，首先解除胆道梗阻，等病情稳定后再制订下一步治疗方案。 问题 3 急性梗阻性化脓性胆管炎有哪些手术方式？●答：手术方式如下。①胆总管切开探查加 T管引流术（图2）。②胆囊切除：发病在72小时内，胆囊炎症不重，胆囊粘连较轻，行胆囊切除术。③胆囊造瘘：胆囊炎症较重，与周围组织粘连较重，行胆囊造瘘术。其他手术方式还有肝总管切开取石术、Y 管左右肝管引流术、Oddi括约肌切开取石术及胆道空肠 Roux-en-Y吻合术等。对于壶腹部肿瘤合并 AOSC患者，首先解除胆道梗阻，等病情稳定后再制订下一步治疗方案。 当然，除了手术治疗外，一部分患者可通过非手术胆道减压治疗。非手术胆道减压已在临床得到了一定程度的应用，并获得了一定的效果。①经皮肝穿刺胆管引流（PTCD）（图3）是近一二十年来被多数普外科医生接受的在急诊情况下可改善肝功能、降低死亡率和并发症的一种治疗手段。AOSC的老年患者、病情危重而不能耐受手术的患者或恶性梗阻无手术条件的情况下可将PTCD作为首选，其对高位梗阻或非结石性阻塞效果好。PTCD的主要并发症有胆瘘、胆道出血、脓毒血症等，凝血功能严重障碍和肝功能严重不全为其禁忌证。②经内镜鼻胆管引流术（ENBD）比较适用于胆总管下段阻塞，对高位梗阻效果不好，对于胆管多发性结石者也不宜应用。ENBD的并发症主要有出血、穿孔、急性胰腺炎和急性胆管炎，不宜用于有食管胃底静脉曲张者和危险期患者。如经PTCD或ENBD治疗，病情无改善者，应及时改行手术治疗。 ● 入ICU时 ●患者全麻未醒，心率127次/分，去甲肾上腺素54μg/min持续静脉泵入，血压113/65mmHg，Lac 6.8mmol/L。有创呼吸机辅助通气，呼吸机A/C模式下PEEP设定为12cmH2O，PaO2/FiO2128mmHg。查血结果提示24小时内肌酐上升163μmol/L。入ICU 前12小时尿量仅为90mL左右。谷丙转氨酶（ALT）322U/L，谷草转氨酶（AST）639U/L，结合胆红素92.0μmol/L，APTT69.5秒，PT21.7秒。心肌酶示：TNI0.03ng/L，BNP1652ng/L。患者入ICU时SOFA评分18分。 问题 4 入ICU时诊断是什么？诊断依据是什么？●答：根据患者病史、症状体征、相关检查和急诊手术中探查所见，确诊为：急性梗阻性化脓性胆管炎、感染性休克、多器官功能不全。多器官功能不全包括：脓毒症相关性脑病、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾损伤、肝功能不全、凝血功能障碍、脓毒症心肌损伤等。1.急性梗阻性化脓性胆管炎（1）定义：是指各种原因导致胆管急性梗阻后，胆管内压力升高和细菌感染引起的急性化脓性炎症；临床表现为右上腹部疼痛、发热、黄疸，严重者可以出现意识障碍、肝损害、脓毒症、感染性休克、肾功能衰竭、呼吸衰竭等多器官衰竭的临床情况。急性胆管炎和AOSC为同一疾病的不同发展阶段，AOSC为急性重症型胆管炎（ACST）。梗阻的最常见原因为胆道结石，其次为胆道蛔虫和胆管狭窄，胆管、壶腹部肿瘤，原发性硬化性胆管炎，胆肠吻合术后，经T管造影或PTCD术后。（2）AOSC分级标准。①Ⅰ级：单纯 AOSC，病变多局限于胆管范围内，以毒血症为主要表现。②Ⅱ 级：AOSC伴感染性休克，胆管炎加重，胆管周围化脓性肝炎发展，胆管、毛细胆管及肝窦屏障进一步受损，败血症及脓毒败血症发生率增多。③Ⅲ级：AOSC伴胆源性肝脓肿。④Ⅳ级：AOSC伴多器官功能衰竭，是严重感染的后期表现。（3）临床表现。①病史和症状：起病急骤，病情进展快，典型表现为腹痛、寒战高热、黄疸———Charcot 三联征（基本表现和早期症状）；病情加剧则出现神志改变、感染性休克———Reynolds五联征。神经系统症状主要为神情淡漠、嗜睡、神志不清甚至昏迷；合并感染性休克时也可表现为躁动、谵妄等。②体格检查：体温常持续升高至39～40℃或更高。脉搏快而弱，血压下降，呈急性重病容，可出现皮肤瘀斑或全身发绀。（4）梗阻可分为肝内胆管梗阻和肝外胆管梗阻。①肝内胆管梗阻合并感染：腹痛轻，一般无黄疸，寒战、高热为主要临床表现，可出现感染性休克。肝不对称肿大，肝区压痛和叩痛，胆囊无肿大。②肝外胆管梗阻合并感染：具有典型的Charcot三联征或Reynolds五联征。右上腹或剑突下压痛、肌紧张，肝对称性肿大、肝区叩痛，可有胆囊肿大 该患者出现Reynolds五联征：右上腹部疼痛、发热、黄疸、意识障碍和感染性休克，同时手术过程中发现胆囊和胆管内多发结石，胆道内可见褐色脓性液体，且发现肝脏呈急性炎症改变。因此，急性梗阻性化脓性胆管炎诊断明确，为肝外胆管梗阻并感染，分级为Ⅳ级。 2. 感染性休克：Sepsis3.0关于脓毒症和感染性休克诊断标准：AOSC时SOFA评分＞2分，虽经充分的液体复苏，仍需要血管活性药物维持MAP＞65mmHg，且血Lac＞2mmol/L。该患者入ICU 时 SOFA评分18分，Lac6.8mmol/L，大量输注晶体液（11000mL）后仍使用去甲肾上腺素方能维持 MAP＞ 65mmHg。 3.脓毒症相关性脑病（SAE）：是脓毒症患者严重的中枢神经系统并发症，指大脑在没有直接感染的临床或实验室证据前提下，因全身感染引起的弥漫性或多灶性脑功能障碍。SAE病情从谵妄到深昏迷，以行为、认知、觉醒和意识改变为特征，且相当比例的患者存在长期认知功能障碍等，大部分是可逆的。SAE是一个排他性诊断。4.ARDS：是各种肺内或肺外原因如严重感染、创伤、休克及烧伤等导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤引起弥漫性肺间质及肺泡水肿，以进行性低氧血症、呼吸窘迫为特征的临床综合征，胸片呈现斑片状阴影为其影像学特征；肺容积减少、肺顺应性下降和严重的通气/血流比例失调为其病理生理特征。 该患者明确诊断为 AOSC，呼吸机A/C模式下PEEP设定为12cmH2O，PaO2/FiO2128mmHg；患者感染性休克，容量相对不足，排除了心源性因素引起的肺水增加；床旁B超示：双侧背侧肺局灶性不张，可见 B线，双侧前胸壁A线，因此该患者可诊断为中度 ARDS。给予小潮气量（6mL/kg）、高 PEEP（10～ 12cmH2O）肺保护性通气策略。5.急性肾损伤（AKI）：符合下列情形之一者即可定义为急性肾损伤（未分级）：①在48小时内血清肌酐（SCr）上升超过26.5μmol/L；②已知或假定肾功能损害发生在7日之内，SCr上升至大于基础值的1.5倍；③尿量＜0.5mL/（kg·h），持续6小时。根据2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南将急性肾损伤进行分级，见表1。 该患者24小时内血肌酐上升163μmol/L，入ICU前12小时尿量仅为90mL左右，并且需要肾脏替代治疗。因此，该患者急性肾损伤诊断明确，分级为3级。6.肝功能不全：肝脏是人体最重要的器官，也是在炎症中最容易受损的器官，在脓毒症发病初期肝功能即出现异常，主要表现为转氨酶、血清胆红素升高，PT延长。胆汁分泌受损是导致脓毒症患者肝功能障碍的主要原因之一，胆汁酸和血清胆红素是脓毒症患者肝功能障碍的敏感性指标。该患者入ICU抽血检查肝功能示：ALT322U/L，AST639U/L，结合胆红素92.0μmol/L，APTT 69.5秒，PT21.7秒，且术中发现肝脏呈急性炎症改变。 7.凝血功能障碍：脓毒症性凝血病的发病机制是致凝机制上调，同时天然的抗凝机制下调。该患者入ICU血常规和凝血功能示：PLT36×109/L，APTT69.5秒，PT21.7秒，Fib2.86g/L。8. 脓毒症心肌损伤：众多研究表明，cTnI浓度增高，不仅可反映缺血性心脏疾病，而且可反映脓毒症等非心源性疾病所致的心肌功能障碍。有研究报道，在内毒素感染后1小时就可出现TNI升高的现象，提示脓毒症早期就可存在心肌损伤。该患者入ICU抽血检查心肌酶示cTnI0.03ng/L，提示心肌损害明显。有研究证实，脑钠肽在严重脓毒症和脓毒症休克患者中普遍升高，并且脑钠肽（BNP）水平升高与脓毒症心肌病的发生密切相关。该患者入ICU抽血检查BNP为1652ng/L。 问题 5 AOSC 病理生理机制是什么？●答：AOSC以胆道的梗阻和感染为病理基础。在原有结石等阻塞性疾病的基础上发生胆管感染，胆管黏膜充血、水肿，加重胆管的梗阻，胆汁逐渐变成脓性，胆管内的压力不断增高，梗阻近侧的胆管逐渐扩大。急性胆管阻塞还可通过内脏神经反射导致 Oddi括约肌收缩痉挛，导致胆汁排泄更加不畅，形成恶性循环。在含有脓性胆汁的胆管高压的作用下，肝脏可肿大，肝内小胆管及周围的肝实质细胞亦可发生炎性改变，肝细胞产生大片坏死，可形成肝内多发性小脓肿。胆管也可因感染化脓造成溃疡和胆道出血。由于胆管内高压造成肝内毛细胆管的肝细胞屏障破坏，肝内毛细胆管破溃，脓性胆汁甚至胆栓即由此经肝内血窦进入肝血流，进一步引起高胆红素血症、内毒素血症、败血症及感染性休克。一些细菌产生的内毒素具有抗原性，它与抗体作用所形成的免疫复合物沉积在各脏器的内皮细胞上，可发生强烈免疫反应，引起细胞发生坏死，加重多器官损害。 问题 6：该患者入 ICU 急需采取哪些治疗措施？●答：患者为感染性休克并多器官功能不全，应采取以下治疗措施。1.一般治疗：心电监护，镇痛镇静，禁食、禁水及持续胃肠减压，呼吸机辅助通气；患者高热（39～ 40℃），应行冰毯降温。2.抗感染治疗：急性胆道感染致病菌多来自肠道，通常为革兰阴性杆菌（大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌等）和革兰阳性菌（肠球菌、粪球菌），合并厌氧菌感染也较常见，并且常为混合感染。关于急性胆道感染的抗菌药物治疗方案尚无统一意见。一般认为，应根据胆汁细菌谱及其药物敏感性、药物抗菌谱及毒性反应、药物在胆汁中的排泄和血中的浓度、患者机体状态等选择抗感染药物。但必须注意，AOSC时胆道梗阻和肝脏功能损害均严重影响抗菌药物向胆道的排泄，抗菌药物在胆道内的浓度明显下降甚至为 0。在胆汁中能达到有效浓度的抗菌药物有青霉素、部分合成青霉素、头孢菌素、氯霉素、喹诺酮类药物及甲硝唑。在未能确定胆道感染的致病菌或未行药敏试验的情况下，可选择第二代或第三代头孢菌素与甲硝唑配伍应用。但鉴于有些患者常有中毒性休克及肾功能障碍，因此应尽可能避免使用氨基糖苷类抗生素。3.纠正休克、液体复苏：液体联合反复的液体反应性评估，可优化感染性休克患者的液体复苏治疗。早期复苏目标为 MAP＞65mmHg。指南指出，所有低血压或高乳酸血症的患者，应在3小时内按30mL/kg给予液体复苏。30mL/kg的液体量并不就是复苏的总液体量，一些患者可能需要更多的液体量，这种额外的液体量必须由床旁医生依据个体化原则根据临床治疗终点进行滴定补充。该患者入ICU 后经床旁超声评估容量后发现患者下腔静脉直径2.1cm，呼吸变异度8%，容量反应性差。指南推荐，如果充分液体复苏和血管活性药物仍不能维持循环稳定，则给予氢化可的松200mg/d持续静脉泵入维持24小时，持续3～5日。4.连续性肾脏替代治疗（CRRT）：患者急性肾损伤3级的主要原因是脓毒症，肾脏替代治疗可清除肌酐和炎症介质等。该患者入ICU后即已经开始CRRT治疗。5.其他：患者入ICU时pH7.18，予以静脉滴注5%碳酸氢钠250mL以纠正代谢性酸中毒；行血气分析，并维持电解质平衡；给予还原型谷胱甘肽和异甘草酸镁（天晴甘美）护肝治疗；给予磷酸肌酸钠营养心肌治疗。 予磷酸肌酸钠营养心肌治疗。● 入ICU28～36小时 ●患者入ICU28小时后，循环逐渐稳定，去甲肾上腺素剂量逐渐降低至12μg/min，血压120/70mmHg 左右，心率80～110次/分；监测患者肝肾功能提示前白蛋白0.01g/L，ALT340U/L，AST544U/L， BUN23mmol/L，Cr107μmol/L。 问题 7 随着抗感染的有效进行，如何实施营养支持治疗？●答：营养指南推荐：不管患者的营养风险如何，在严重脓毒症或感染性休克急性期并不推荐使用全静脉营养或静脉营养辅助；脓毒症/感染性休克患者经充分液体复苏，循环稳定后应在确诊后24～48小时内给予肠内营养，初始给予滋养喂养，即10～20kcal/h或每日500kcal，在1周内逐步增加至目标能量的80%。每日给予1.2～2g/kg的蛋白质。急性梗阻性化脓性胆管炎患者处于全身高代谢状态，同时由于肝脏首先受累而易于发生代谢危机，出现糖和氨基酸代谢紊乱，表现为肝细胞糖异生抑制和清除非支链氨基酸功能的障碍，应输入富含支链氨基酸的氨基酸溶液以促进体内氨基酸的利用和肝脏蛋白质合成。肝功能异常患者宜采用中、长链混合脂肪乳或结构脂肪乳。肝功能衰竭者可应用低蛋白、高支链氨基酸的膳食。 问题 8 随着抗感染的有效进行，如何进行有效的液体管理？●答：感染性休克急性期大量输注晶体液，毛细血管通透性增加引起大量液体外渗至组织间隙，引起全身组织水肿。随着抗感染的有效进行，组织间隙内液体大量回吸收至血管内，引起全身血管内液体高负荷，增加心脏负担，因此需要严格液体管理，调整至合适的容量状态。 问题 9 AOSC 合并感染性休克的免疫调节治疗是什么？●答：严重脓毒症或感染性休克患者后期死亡主要与持续性的免疫功能抑制、无法清除病原体，以及继发感染的发生有关。脓毒症患者的脾脏CD4+ 和CD8+ T淋巴细胞较非脓毒症患者显著减少。脓毒症时间越长，T淋巴细胞和B淋巴细胞的缺失越明显，大部分患者死于长期的低免疫状态。生物标志物指导下的免疫增强治疗可改善患者免疫功能，提高生存率。多项随机盲法对照临床研究已经证实，连续3～5日给予重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可改善脓毒症患者的免疫抑制，单核细胞和淋巴细胞显著增加，单核细胞人白细胞抗原（mHLA-DR）表达也显著增加，从而增加了病原体的清除，提高了生存率。另有研究表明：抗程序化细胞死亡蛋白-1（PD-1）抗体与抗PD-L1抗体有效促进脓毒症患者效应淋巴细胞分泌细胞因子，减少细胞凋亡，遏制T细胞枯竭现象。因此，感染性休克免疫抑制在 AOSC患者后期死亡中可能起重要作用，通过免疫抑制期的免疫增强治疗可改善免疫抑制状态，增加病原体清除、减少继发感染的发生，提高患者生存率。临床上常用胸腺肽-α1，研究表明其可明显改善脓毒症患者的免疫功能，提高生存率。