重症病例分享：泌尿系感染伴脓毒性休克

吾心光明

泌尿系感染伴脓毒性休克 ——小石头，大危害

病例概要

深夜，普通病房里，监护仪上跳动的波形和数字映入医生眼帘;血压81/40 mmHg;心率141次/分，呼吸30次/分，SpO2 95%。 患者家属说道∶"这两年来这种情况都是第3次了，前 2次都没疼得这么厉害;在诊所输点液也就好了。这回腰痛7天了，输了几天药一直没好，昨天晚上还发烧了。38.5℃。今天在诊所输液的时候她人也糊涂了，诊所的护士说血压不好，马上打120给送过来了。"

护士取出体温计，说道∶"体温 38.9 ℃。"此时患者嗜睡状，痛苦面容，口唇、甲床轻度发绀，面色苍白，四肢厥冷，双下肢可见大理石花斑。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，右侧肾区叩痛明显。

医生嘱吸氧，查动脉血气分析、血常规，导尿并查尿常规，送检血肝肾功能，完善相关检查。

很快抽血化验的结果回报∶

血气分析，pH 7.20，PaO2 78mmHg，PaCO2 26 mmHg，HCO3- 16mmol/L，SO2 95%，BE -5 mmol/L，Lac 6.7 mmol/L。

血常规，白细胞总数 26.89×109/L，血红蛋白91.0 g/L，中性粒细胞百分比 86.6%，血小板78×109/L。尿常规，白细胞11003个/μL，细菌16251个/μL。B超示∶右肾结石，右输尿管结石，右肾积水及输尿管上段扩张。患者血压仍低，病情无明显好转，病房医生立即联系收入ICU。

入 ICU当时

推入 ICU病房;，护士已经备好了各种设备;开始输液。心电监护上的数据不停地跳着;急促的报警音还在耳旁，心率143次/分，呼吸 32次/分，血压84/51mmHg，SpO2 93%。此时其他的一些化验结果已经回报，TB34μmol/L，DB11.2μmol/L，间接胆红素21.8μmol/L，SCr 127μmol/L，K+3.5mmol/L。再次复查血气分析（面罩给氧6 L/min）∶pH 7.20，PaO2 69 mmHg，PaCO3 25 mmHg，HCO3- 16mmol/L，SO2 94%，BE -9 mmol/L，Lac 8.2 mmol/L。

问题1 患者诊断和依据是什么?

结合患者症状、体征及相关实验室检查，考虑诊断是：

右肾结石;

右输尿管结石;

右肾积水，

泌尿系感染，

脓毒性休克

ARDS。

 脓毒症（sepsis）是指机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍的综合征。脓毒症诊断流程如图1所示。

脓毒性休克（septic shock）是在脓毒症的基础上出现严重的循环障碍和细胞代谢紊乱，显著增加死亡率。其诊断标准为∶脓毒症时在充分的液体复苏后，平均动脉压仍然需要升压药物以维持在65 mmHg 或以上，同时合并血乳酸水平>2mmol/L。感染性休克的发生是由于感染导致外周血管的舒张以及血管内液体的重新分布所造成的，有效循环血容量不足和组织灌注不足是其病理生理的本质，继而引发器官功能受损或衰竭，危及生命。

　　该患者到医院时血压 81/40 mmHg;呼吸30次/分，嗜睡，qSOFA评分3分。入ICU以后血压80/45 mmHg，心率143次/分，呼吸32次/分，TB34 μmol/L，SCr 127 μmol/L，血小板78×10°/L，再次复查血气分析乳酸已经上升至8.2 mmol/L，PaO2/FiO2 210mmHg，SOFA评分（表1）高达9分，经初始液体复苏血压升高不明显，感染性休克诊断明确。

问题 2 该患者目前最紧急需要的是哪些处理?

休克复苏是目前最首要的任务，早期有效的液体复苏对于感染性休克治疗至关重要。液体复苏治疗应该在患者低血容量状态和休克诊断时立即开始。容量状态是指患者心脏的前负荷，低血容量是指有效血容量低于正常。绝对或者相对的容量不足是导致急性循环衰竭或组织灌注不足的常见原因，液体复苏是恢复有效血容量、改善循环状态和组织灌注的重要手段。

2018年 SSC推荐感染性休克1小时的集束化治疗（1hbundIe），主要内容如下。

（1）测血乳酸水平，若初始乳酸>2 mmol/L，则需重新测定。

（2）在使用抗生素前送血培养。

（3）对于低血压或乳酸≥4 mmol/L的患者，以30 mL/kg 速度开始补充晶体液。

（4）若在液体复苏期间或之后仍存在低血压者，则应用血管活性药物维持 MAP≥65 mmHg。

（5）联系泌尿外科会诊，穿刺引流。

该患者持续休克，乳酸8.2 mmol/L，显著升高。

有立即开始液体复苏的指征;

应予平衡液快速输注，同时给予去甲肾上腺素升压，维持目标 MAP。

入 ICU3小时

经过初步休克复苏后患者共接受1800mL.液体输注，心率下降至128次/分，血压升高至91/50 mmHg，去甲肾上腺素从1μg/（kg·min）下调至0.8μg/（kg·min），仍持续泵注维持血压水平，血气分析复查乳酸水平下降至5.4 mmol/L，尿量开始达到 20mL/h，但患者在高流量吸氧条件下呼吸困难缓解有限，PaO2/FiO2 180 mmHg，双下肺部出现湿啰音。

安置PiCCO导管监测血流动力学，在去甲肾上腺素0.8 μg/（kg·min）维持下，股动脉压 93/52 mmHg，CVP6 cmH2O，心输出量8.9L/min，心指数6.1L/（m²·min），SVRI 1051 dyn·s·m²/cm³，全心舒张末期容积指数（GEDVI）563 mL/m²;血管外肺水指数（EVLWI）13.7 mL/kg。血流动力学特征符合高排低阻的感染性休克。患者仍然存在低血容量和血管阻力降低;同时血管外肺水量明显增加。

问题3 经过前期处理后患者目前容量状态如何评估?

感染性休克患者早期液体复苏非常重要，但重症患者常常存在血管通透性的增高和脏器功能受损，大量的液体复苏也许不仅不能改善有效循环血量及组织灌注，还可能导致组织水肿加重，严重时发生肺水肿和呼吸衰竭。因此在休克患者液体复苏时，容量评估可以帮助我们判断患者是否从液体复苏中受益。 由于传统的静态压力性指标如 PAWP、CVP 等受多因素影响，而且不能据此判断患者的容量反应性，因此选择动态的、可以评估患者心脏容量反应性的指标对指导感染性休克患者的液体复苏就特别重要。血流动力学指标的动态监测可以建立在心肺交互作用原理的基础上，其是将循环系统受呼吸运动影响的程度作为指标，以此来预测循环系统对液体负荷的反应，进而对循环容量状态进行判断的动态监测方式。判断容量反应性的指标包括每搏输出量变异度（SVV），动脉血压变异度（PPV），呼气末屏气试验（EEO），上、下腔静脉变异度（△SVC%、△IVC%）等功能性指标。

在患者未用机械通气、机械通气存在自主呼吸、低潮气量或存在心律失常时，可以选用其他方法观察容量反应性，如直腿抬高试验（PLR）、容量负荷试验、腔静脉呼吸变异度等。 PLR是通过调整床的位置，使原来处于45°仰卧位的患者上半身处于平卧位，同时下肢抬高到 45°的位置，从而增加体循环压力，进而增加静脉回流，通过重力作用，PLR 可使下肢及腹腔 300～500 mL血液回流至心脏，在短时间内（<5分钟，通常1～2分钟内）实时测量患者心输出量或每搏量的变化。一般心输出量或每搏量增加 10%～15%以上为 PLR 阳性，可以认为感染性休克患者具有容量反应性，可以继续液体复苏。PLR 操作的优势在于未增加额外液体输入，其扩容效应可以逆转，因此可以避免输入不必要的液体容量。但在腿部截肢患者、某些泌尿科或妇科手术以及头部创伤患者或颅内压增高患者中使用此方法是受限制的。 上、下腔静脉呼吸变异度（△SVC%、△IVC%）是通过经食管超声（TEE）或者经胸超声（TTE）检测上腔静脉（SVC）或者下腔静脉（IVC）直径随呼吸变化的变异度;进而判断循环系统对液体治疗的反应性和循环容量状态的指标。由于SVC需要 TEE检查来测得，临床应用相对受限，而 IVC可以通过TTE获得，更易于临床操作和评估，因此下腔静脉呼吸变异度应用更为广泛。对机械通气患者 △SVC%大于18%被认为是有容量反应性，而对于自主呼吸患者，△IVC%大于50%被认为是有容量反应性。需要注意的是，超声受操作者的经验限制，患者身体状态和腹部情况也会影响图像质量，对有呼吸困难、腹内压增高等胸腹内压力变动较大的患者应谨慎使用。由于影响因素多，下腔静脉变异度判断容量反应性的界限值存在一定争议。 容量负荷试验是临床常用的判断容量反应性的方法，快速给予患者 250~500 mL 液体后，如果瞬间患者心输出量或者SV增加 10%～15%以上则表明有容量反应性。

　　该患者在普通病房已经进行了一定量的液体复苏，用液体负荷试验判断容量反应性有一定容量过负荷的风险。而患者已经安置 PiCCO监测，我们可以选择 PLR 观察心输出量的变化来评估容量反应性。

问题 4 该患者泌尿系感染作为感染源，应如何处理?

 泌尿系感染（urinary tract infection，UTI）是致病微生物侵入泌尿系统（包括肾脏、输尿管、膀胱和尿道）而引起的炎症反应，通常称为尿路感染。 根据感染部位可分为上尿路感染（肾盂肾炎）和下尿路感染，后者包括膀胱炎和尿道炎。下尿路感染常见症状为膀胱刺激征（尿频、尿急、尿痛等），上尿路感染则以肾区疼痛、发热较为多见，甚至出现全身症状，结合尿液的改变和尿细菌学检查可得出诊断。结石、前列腺增生、畸形、肿瘤等均可导致尿路梗阻，而尿路梗阻使得细菌不易被冲走清除，细菌在局部大量繁殖往往诱发感染，并且细菌和毒素可能入血，发生严重感染和感染性休克。

临床上尿常规检查作为初步筛查诊断的检查项目，较为实用。一般而言，尿常规镜检白细胞数≥25个/μL称为白细胞尿，白细胞数≥100 个/μL称为脓尿，对尿路感染有一定的诊断意义。而治疗前的中段尿标本培养是诊断尿路感染最可靠的指标。对女性患者和无法配合的男性患者。推荐通过导尿法获取中段尿标本。美国感染病学会（IDSA）和欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）制定的尿路感染诊断的病原学标准为∶中段尿培养菌落计数≥105/mL;膀胱穿刺尿培养阳性称为真性菌尿，可诊断为尿路感染。无症状性菌尿为两次细菌培养均为同一菌种的真性菌尿。

该患者有尿路结石伴肾盂肾炎的病史，此次有腰痛、发热症状，右肾区叩痛明显，肺部及腹部无明显阳性体征，B 超提示有肾结石和尿路梗阻的表现，尿常规白细胞、细菌数明显升高;

所以考虑泌尿道结石伴肾盂肾炎可能性大。

问题 5 该尿路感染患者的抗菌药物如何选择?

病原微生物清除为目标的治疗，是感染性休克治疗的一个重要环节，其中包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用。根据 2018年 SSC最新指南推荐，在识别脓毒症或者感染性休克后1小时内应尽快启动静脉抗生素使用。对于表现为脓毒症或者感染性休克的患者，推荐经验性使用一种或者几种广谱抗生素进行治疗，以期覆盖所有可能的病原体。泌尿系统感染病原学检查（表2）显示，最常见的致病菌为大肠埃希菌，其次为变形杆菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌等。复杂性尿路感染与反复发作的尿路感染的病原菌，多为耐药的大肠埃希菌、克雷伯菌属等。近年来由于广谱抗菌药物的大量应用及长期留置导尿管等原因，真菌性尿路感染有增多趋势，最常见的是念珠菌属感染。 该患者考虑泌尿系统感染，现已取血培养和尿培养送检。患者出现感染性休克;同时患者反复发作尿路感染和有多次使用抗生素治疗的病史，有耐药菌感染的可能，给予碳青霉烯类抗生素治疗。

入 ICU4小时

ICU医生决定马上请泌尿外科医生会诊。

患者液体总量已达3800mL，患者仍然嗜睡，心率123次/分，呼吸37次/分，血压108/56 mmHg【去甲肾上腺素0.9μg/（kg·min）】。再一次的血气分析结果很快回报∶pH7.28，PaO2 62mmHg，PaCO2 29mmHg，HCO3- 20 mmol/L，SO2 90%，BE -6 mmol/L，Lac 6.4 mmol/L。再次标定的血流动力学参数回报∶CVP 10 cmH2O，心输出量8.1L/min;心指数5.7L/（m²·min），SVRI 1027 dyn·s·m²/cm5，GEDVI 623 mL/m²，EVLWI 18.7 mL/kg。 患者低氧血症加重，循环并没有得到进一步的改善。立即气管插管，予机械通气。尿袋中有几十毫升浑浊尿液，ICU医生决定马上请泌尿外科医生会诊。

问题 6 泌尿系统感染合并梗阻的患者如何选择引流的方法和时机? 结石并发尿路感染，通常为代谢性结石（含钙结石或非含钙结石）同时合并细菌侵袭出现尿路感染。感染和梗阻性尿石症患者需要即刻的肾脏集合系统减压，否则感染难以控制。逆行输尿管支架置入和经皮肾造瘘是肾脏集合系统减压的常用方法。泌尿外科医生匆匆赶到ICU，详细询问了病史，仔细查体后决定∶"泌尿道感染伴梗阻，有手术指征;可以安置输尿管支架引流。"与家属交代病情;沟通手术风险后;在 ICU床旁行输尿管镜下行右输尿管支架置入术，见膀胱内尿液混浊伴大量白色絮状物，顺利于右输尿管置入输尿管支架，手术过程顺利，术中无出血，术后持续膀胱冲洗、引流。收集引流的尿液重新进行细菌培养和抗菌药物药敏分析。

入ICU 48小时经过紧张有序地抢救，患者神志逐渐清醒，血压趋于稳定，四肢温暖，双下肢大理石花斑消失，乳酸水平逐渐下降至2.1mmol/L，去甲肾上腺素下调至 0.5μg/（kg·min）。

问题7 如何对免疫状态进行监测和评估?

免疫功能紊乱是脓毒症重要的病理生理特征之一。在早期全身炎症反应综合征（SIRS）的过程中，同时存在有代偿性抗炎反应综合征（CARS），两者失衡是造成免疫紊乱的基础。对脓毒症死亡原因的进一步研究发现，与早期暴发性炎症反应所致的死亡相比，中后期免疫抑制所致无法控制的原发感染与二次机会感染问题更加突出（图2）。

由于脓毒症早期过度炎症期和中后期免疫麻痹期的治疗方向完全不同，因而及时对脓毒症免疫状态进行监测，有助于更早发现患者所处的免疫抑制状态，指导免疫调节治疗，增加感染灶清除效能以及减少二次感染机会，从而改善预后。临床上免疫功能的监测已逐渐开展，且相应指标也逐渐增多，常用的监测方法如下。（1）单核细胞 HLA-DR表达水平∶反映了单核细胞的抗原递呈能力。HLA-DR的表达水平监测是脓毒症免疫状态评估最常用的生物标记物监测之一，其持续的低表达往往提示着脓毒症患者处于免疫抑制阶段。（2）淋巴细胞的数量及功能监测∶脓毒症持续期常见淋巴细胞计数降低，患者外周血 CD4+和CD8+T 淋巴细胞凋亡明显增加。（3）免疫抑制时促炎细胞因子TNF-α、IL-1a、IL-6、IL-12等分泌量明显减少，而抗炎因子IL-10分泌量明显增加，它们也是患者免疫状态常用的临床监测指标。（4）淋巴细胞负性调控分子的表达率也是脓毒症患者免疫功能状态监测的重要指标。在脓毒症持续期，淋巴细胞表面负性调控分子表达量明显增加，如CTLA-4、PD-1、TIM3、LAG3、BTLA等，它们的表达率与T细胞功能与数量均有负相关性。（5）其他∶还有 Treg 及其功能、补体C3a 与C5a、基因多态性等也开始被用于脓毒症免疫功能监测。但应该特别指出的是，虽然有诸多监测方式，目前还没有哪一种单独的方式能体现出明显的优越性，也没有哪一种监测方式能准确评估脓毒症患者所处免疫功能状态。脓毒症患者免疫状态是动态变化的，需要动态、适时的监测;才能及时获取患者所处的免疫功能状态。以上多数监测方式尚处于实验阶段;仍缺乏能够同时满足临床敏感性和特异性要求的免疫功能监测指标。

问题 8 如何进行免疫调节治疗? 脓毒症免疫调节治疗策略应当是正确地监测和评估患者的免疫状态，根据免疫状态的类型进行个体化的免疫调节治疗，但复杂的固有免疫/适应性免疫功能紊乱导致其临床实际应用困难。随着对脓毒症后期免疫抑制认识的深入和促炎症反应阶段的治疗方式宣告失败，免疫调理治疗进入了一个新阶段，即由早期的抗炎治疗向中后期免疫增强治疗转变。 目前用于免疫增强治疗研究的内容已经很多∶如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、r 干扰素-γ（rIFN-γ）、胸腺肽（Ta-1）、r白介素-7（rIL-7）、rIL-15 等。（1）GM-CSF是一种多效性细胞因子，通过促进多种造血细胞的存活、增殖和分化，并通过提高中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞等的数量而发挥免疫调节作用。（2）IFN-γ由活化的 Th 细胞和 NK细胞产生，主要是通过诱导多种抗原提呈细胞 MHC表达分子，活化单核和巨噬细胞并增强其溶菌活性，分泌 IL-1、IL-6、IL-8和TNF-a等炎症介质发挥免疫增强作用。（3）Tα-1是正常人体内分泌和合成的物质，能够刺激淋巴细胞的增殖、分化;激活树突状细胞.具有增强人体细胞免疫功能的作用。（4）rIL-7 对维持T细胞数量和功能具有重要作用。rIL-7 受体广泛表达于未成熟的 T细胞和记忆性T细胞表面，rIL-7和受体结合后可以促进 T细胞增殖和分化，并通过下调抑制性因子PD-1的表达改善 T 细胞功能。rII-7 的另一重要作用是对T细胞受体（TCR）表达库的影响，脓毒症患者体内 TCR表达库的多样性丢失，使 T细胞对提呈抗原的识别能力减弱，这是造成 T细胞克隆无反应性的重要因素。rlL-7已用于治疗特发性淋巴细胞减少症和相关疾病;包括 HIV感染引起的淋巴细胞减少，业已证实 rII-7临床应用的安全性和耐受性。但在脓毒症的治疗方面，rlL-7 的应用仍限于动物实验。（5）rIL-15 对天然免疫系统也有调节作用，包括减少中性粒细胞的凋亡，增强其吞噬活性，促进巨噬细胞分泌细胞。尽管rIL-15 对多种免疫细胞都具有保护效应，但在动物实验和癌症患者的临床试验中发现其具有一定的副作用，可能引起发热、肝损伤和低血压等不良反应;所以其临床研究尚未开展。（6）负性共刺激分子的阻断治疗∶其中包括PD-1、CTLA-4、BTLA、TIM3、LAG3 等。目前进入临床研究的免疫增强治疗主要包括GM-CSF、IFN-y、Tα-1与 PD-1 等，其他方式尚未开展临床研究。（7）脓毒症早期，适当的血液净化或其他生物手段在清除内外源配体或炎症因子、维持正常抗感染免疫反应等方面也显示出一定的免疫调节治疗作用。

　　该患者初期经历感染性休克;为免疫功能紊乱高风险患者∶

入院第 7天查免疫相关指标∶总 T淋巴细胞计数206个/IU↓，辅助T淋巴细胞计数87个/IU↓，抑制T淋巴细胞计数92 个/IU↓，CD3细胞37%↓，CD4细胞40%，CD8细胞56%↑，CD4/CD8 0.75↓，IL-1 23.2pg/mL，IL-2 742IU/mL，IL-10 52.0 pg/mL，提示患者处于较严重的低免疫状态，予以胸腺肽（1.6mg 皮下注射qd）增强免疫力，加强二次感染防控。

入 ICU49小时

泌尿系感染引发的脓毒性休克，病情进展比较迅速，早期诊断和及时有效的抗休克、抗感染十分重要，抗休克治疗需建立在密切的血流动力学监测基础上，合理的抗生素使用与恰当的外科引流是抗感染成功的前提，早期营养支持与免疫调节治疗是预防二次感染、加速患者恢复的保障。

问题 9 如何进行营养支持?

脓毒症患者因严重应激状态、高分解代谢、营养摄入骤减等因素，常常处于营养不良状态，增加并发症发生率及死亡率。适时恰当的营养治疗;有利于免疫功能改善，与重症患者的预后密切相关。

（1）危重患者需要进行营养风险的判定以指导临床营养治疗。营养不良风险评估手段较多，NRS2002 评分≥3分或NUTRIC评分≥5分提示高营养不良风险。

（2）休克患者血流动力学稳定或血管活性药物减量，即可开展肠内营养。

（3）肠内营养的内容根据AGI评分选择。

（4）根据误吸的风险，选择肠内营养的方式。

（5）开始胃肠营养后根据胃肠道的耐受性调整营养治疗方式。（6）7～10日内达到目标热量25～30 kcal/（kg·d），蛋白质1.2～2.0 g/（kg·d）。

　　该患者机械通气，一周内进食明显减少，NRS评分>3分。经过48小时治疗;患者血压趋于稳定;血管活性药物减量，Lac<4 mmol/L，且AGI评分I级，机械通气，没有高误吸风险，可使用经鼻胃管行肠内营养，整氮配方 25 mL/h的速度进行胃肠营养。每4～6小时观察是否有胃液潴留>500 mL，逐渐增加胃肠营养液量，直到达到目标热量和蛋白质量。

入ICU一周后 患者经过1周的治疗，整体病情好转，循环稳定，转泌尿外科进一步治疗。