苯二氮䓬类药物中毒

吾心光明

苯二氮䓬类药物中毒——

痴情险把性命丢

妙手回春救余生

病例概要

●小华因感情问题借酒消愁，借着酒劲服下一整瓶安眠药。深夜，回家取东西的哥哥看到了趴在餐桌上的小华，以及旁边空了的酒瓶和安眠药瓶。

哥哥立刻拨打了120，带上安眠药的瓶子，把小华送往医院抢救。救护车很快到达医院，急诊部的医护人员已经在门口等候，大家急忙把小华送进去。此时，躺在抢救床上的小华四肢湿冷，皮肤苍白，桡动脉搏动微弱。

接上监护仪后，仪器显示SpO282%，心率55次/分，血压105/83mmHg，呼吸11次/分。医护人员立即为他吸氧，并开通外周静脉补液，但没有较大的好转。值班医生听小华的哥哥说了他的情况后，立即指导护士给小华插胃管进行洗胃，并留取血液和尿液及胃内容物标本进行毒物分析。与此同时，给小华静脉注射0.2mg氟马西尼，3分钟后又静脉注射一次。患者情况依然没有好转，考虑到药物在患者体内蓄积较多，病情危急，联系ICU会诊，在征得家属同意后，立即和护士一起将他送往ICU。

● 入ICU当时 ●

ICU医生通过监护仪，观察到患者呼吸浅慢、不规则，血氧饱和度、心率、血压在逐渐下降，赶紧为患者气管插管，进行机械通气，同时开通中心静脉，快速输注5%葡萄糖生理盐水，并泵注去甲肾上腺素（16μg/min）。又检查了患者的基本情况：双侧瞳孔直径2mm，角膜反射和瞳孔对光反射消失，四肢肌张力低。

ICU 医生向患者家属了解情况。患者平素体健，前几天睡眠不好开始服用安眠药，家属晚上到家时发现患者喝了酒，桌上有一个空的安眠药瓶。医生告诉家属，患者现在药物中毒的症状非常严重，不仅服用大量氟西泮，今天喝的酒和之前服用的药物在体内蓄积可能都有影响。

过了一会，护士送来了毒物分析报告单：毒物分析报告为苯二氮䓬类药物中毒，血药浓度为2385ng/mL，和医生之前的预期一致。血液中的酒精浓度为0.31%，稍偏高，但不致中毒。

问题 1

对于苯二氮䓬类药物中毒患者如何做出诊断？

●答：诊断依据：

①大剂量服药史。

②有意识障碍、共济失调、血压下降、呼吸抑制等临床表现，同时注意与颅脑疾病、代谢性疾病及其他中毒相鉴别。

③有相关中毒的临床表现，且高度怀疑苯二氮䓬类药物中毒，用特异性拮抗药氟马西尼做鉴别诊断，使用后中毒症状明显缓解。④通过血、尿及胃液中检出苯二氮䓬类药物或特异性的代谢成分可确诊。

问题 2

苯二氮䓬类药物中毒常有哪些临床表现？●答 苯二氮䓬类药物中毒可分为轻、中、重度（表1）。

问题 3

对于苯二氮䓬类药物中毒患者如何进行药物浓度监测？

●答：可取胃内容物、尿液进行苯二氮䓬类药物及代谢物定性检测以及血药浓度测定，以明确是否存在该药物中毒，指导临床治疗。但应注意的是：血药浓度不与病情严重程度呈正比。

问题 4

该患者存在哪些病理生理改变？

●答：在神经元突触后膜表面存在由苯二氮䓬受体、氨基丁酸（GABA）受体及氯离子通道组成的大分子复合物。苯二氮䓬类药物与苯二氮䓬受体结合后，可增强γ GABA与其受体的亲和力，使 GABA受体偶联的氯离子通道开放，增加细胞内氯离子流量和细胞超级化。净效应就是减少神经细胞开始活动的能力，最终抑制神经传递（图1）。

本类药物主要作用于边缘系统（尤其是杏仁核），其次是间脑。大剂量可致中枢、循环抑制。

问题 5 苯二氮䓬类药物中毒的一般处理原则有哪些？●答：苯二氮䓬类药物中毒的一般处理原则见表2。

● 入ICU4小时

●患者进入ICU已经4小时，经过治疗后仍没有苏醒的迹象。医生考虑可能是苯二氮䓬类药物在体内蓄积较多，尝试给患者进行血液灌流和连续性肾脏替代治疗。然后向家属交代了患者目前的情况和后续治疗建议，并签署了同意书。

问题 6

苯二氮䓬类药物中毒患者血液净化的指征和时机是什么？

●答：出现下列情况之一时，可考虑血液净化治疗。

（1）服用剂量过大，超过自身清除能力，浓度达到或超过致死剂量，或者合并两种以上毒物中毒。

（2）临床症状进行性恶化或生命体征不稳定（如意识障碍、呼吸抑制、低血压、低体温）。（3）机体对药物清除功能障碍，如肝、肾功能异常。

（4）血液净化清除率高于内源性清除。

（5）出现加重因素，如重症感染。

（6）药物的活性代谢产物半衰期较长。只要有血液净化指征，就应尽早治疗。一般认为，接触毒物6小时内进行血液净化效果最佳，12小时后再行治疗效果较差。

问题 7 对于苯二氮䓬类药物中毒患者，血液净化方式的选择和原理是什么？

●答：1. 影响药物/毒物血液净化清除的因素

（1）相对分子质量：决定毒物是否能被滤过或吸附，分子的形态、电荷也有一定影响。

（2）溶解性与蛋白质结合率：脂溶性高的毒物蛋白质结合率高，水溶性高的毒物蛋白质结合率低。毒物或药物在血液中主要与白蛋白结合，游离的部分易被多数血液净化方式清除。

（3）表观分布容积：表观分布容积越大，与组织结合率越高，药物排泄越慢，较难通过血液净化方式有效清除。对于表观分布容积大的毒物强调早期治疗，避免出现毒物血药浓度反跳。（4）反跳：即“二次分布”现象，指血液中的毒物被清除后，组织或细胞中的毒物会重新分布到血液中。在分布容积＞1.0L/kg的药物中常见此情况。治疗这些药物中毒可能需要重复或持续血液净化。

（4）反跳：即“二次分布”现象，指血液中的毒物被清除后，组织或细胞中的毒物会重新分布到血液中。在分布容积＞1.0L/kg的药物中常见此情况。治疗这些药物中毒可能需要重复或持续血液净化。

2. 血液净化方式的选择：

临床上可采用的血液净化方式包括：血液透析、血液灌流、血浆置换、血液滤过、连续性肾脏替代治疗等。每种血液净化方式都有其自身的特点，在治疗中毒患者时，应结合毒物的特点以及患者的基本情况进行选择（表3）。

血液灌流也称血液吸附，采用体外循环，将引出体外的血液直接与吸附剂（大孔的高分子聚合树脂或活性炭）接触，从而吸附血液中的毒素，达到血液净化的目的。血液灌流清除率较高，主要适用于大、中分子量，脂溶性强以及与脂蛋白结合率高而血液透析效果不佳的药物。但是对于小分子、水溶性物质清除差，有饱和现象，无法改善内环境紊乱。连续性肾脏替代治疗是采用每日连续24小时或接近24小时的连续性、缓慢清除水分和溶质的血液净化方法以替代受损肾脏功能。在中毒患者中应用CRRT，能够持续清除有毒物质和炎症介质，稳定内环境，维持及替代重要脏器功能。同时，CRRT可有效防止间歇治疗后“反跳”的发生。通过联合应用多种血液净化，如血液透析联合血液灌流、血液滤过联合血浆置换等模式，可以相互弥补不足，提高血液净化效果、稳定内环境，更好地提高救治成功率，缩短苏醒时间、机械通气时间和住院时间。

苯二氮䓬类药物为脂溶性药物，分子量较小，血浆蛋白结合率高达90%，表观分布容积较大。肝功能受损、老年和饮酒常使其代谢半衰期延长。因此可考虑进行血液灌流。血液灌流一般持续到临床症状明显改善，血液毒物定量降到安全水平为止。但是值得注意的是，灌流后即使患者苏醒，也可能在几小时后出现毒物的“二次分布”。

所以可联合连续性血液净化治疗，持续性地清除毒物，并在血液净化治疗后严密观察病情变化（图2）。

图2 HP 联合 CVVH 示意图

问题 8

对于苯二氮䓬类药物中毒患者，可能出现的并发症有哪些？如何预防？

●答：苯二氮䓬类药物中毒患者可能出现的并发症如下。

（1）苯二氮䓬类药物中毒昏迷的患者可能会出现坠积性肺炎、压疮、泌尿系统感染。应及时清除口腔分泌物、呕吐物，注意保暖，定时翻身拍背。合理使用抗生素，以防治继发感染。呼吸机辅助呼吸的患者应做好气道护理。

（2）苯二氮䓬类药物久服者突然停药时可出现戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等），在后期恢复治疗中应注意观察患者的临床表现。戒断治疗也包括重新启用苯二氮䓬类。

问题 9

病情稳定后的治疗需要注意哪些问题？

●答 （1）密切关注患者的生命体征，避免药物“反跳”又出现中毒表现。

（2）维持水、电解质平衡，纠正酸中毒，给予保肝药物，防止肝、肾功能衰竭。

（3）一般患者，生命体征平稳者经洗胃催吐排除毒物后，静脉给予拮抗剂及糖盐水，加速代谢，排出体内毒素。可进食牛奶、豆浆等温和的食物，注意勿食辛辣、滚烫的食物以保护胃黏膜，合理饮食，少量多餐。（4）对于故意吞服过量药物自杀的患者，应进行适当的心理疏导，要求家属也一起开导患者，使其乐观积极地看待人生，让内心坚强起来，尽量消除不良影响，同时注意患者的情绪变化，加强看护，以免再次发生自杀行为。

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