发作性睡病的诊断与鉴别诊断

杏林悬壶

发作性睡病属于神经内科的罕见病，已公开的流行病学资料显示，全球各地区患病率从0.00023%到0.05%不等，其发病原因可能和H1N1流感病毒感染及流感疫苗使用有关，会对患者的睡眠和生活质量造成影响。

一、发作性睡病的临床表现

发作性睡病的临床表现主要分为核心表现和其他症状。核心表现包括发作性日间过度思睡（EDS）、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱；其他症状包括肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛[1]。

1、核心表现

（1）发作性日间过度思睡（EDS）：主要表现为白天难以抑制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。

（2）猝倒：其主要是发作性睡病1型的临床表现，发生率约为75%，可表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降，但意识相对保留。猝倒发作不仅表现有肌张力下降，也可混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作。

（3）入睡前幻觉：该症状主要发生于入睡前，少数患者发生在睡眠向觉醒转换期，该症状属于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验，发病率为33%-80%。

（4）睡眠瘫痪：主要表现为患者意识清醒，但是无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验。发病率为25%-50%。

（5）夜间睡眠紊乱：主要表现为夜间睡眠不安，可包括反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，导致睡眠片段化。发病率为30%-95%。

2、其他症状

（1）肥胖：肥胖在发作性睡病1型患者中更为常见，其BMI通常大于等于30，并且可在发病后1年内出现体重急剧增加。该症状的发生可能与思睡导致的体力活动减少、基础代谢率减低有关，也可能与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动变化有关。

（2）性早熟：意大利报道约有17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道该比例约为7.4%，发病机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。

（3）精神障碍：临床上约有25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状。约有18%-57%的患者伴有抑郁、兴趣低下、快感缺乏等症状。

（4）认知功能损害：由于Hcrt-1与脑内多种神经递质及前额叶功能相关，因此发作性睡病患者认知功能损害常可表现为工作记忆、执行功能和持续注意力缺陷。

（5）偏头痛：有报道称发作性睡病1型患者中偏头痛发生率显著增高，通常为20%-45%，女性略多于男性。

二、发作性睡病的发病机制

1、发作性睡病1型（NT1）

NT1的发生可能与下丘脑外侧食欲素相关神经元大量丢失，导致其脑脊液中的食欲素水平减低有关[2]。而食欲素神经元的选择性丢失可能与遗传以及环境因素有关，如临床上超过90%的NT1患者携带HLAⅡ类等位基因；同时全基因组关联研究发现，TCRA的多态性也与发作性睡病的易感性相关[3]。临床上显示自身免疫可能也参与了食欲素神经元的选择性丢失，如感染源引起的免疫应答，通过呈递给CD4T细胞，引发针对抗原的免疫反应；部分发作性睡病患者的体内TRIB2特异性抗体水平升高，但TRIB2抗体与Hcrt神经元损伤的因果关系尚存在不同的意见[3]。

2、发作性睡病2型（NT2）

NT2患者的脑脊液食欲素水平正常，因此NT2患者的症状可能是食欲素的丢失或者其他代偿机制导致的[2]。

三、发作性睡病的诊断及鉴别诊断

依据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3），将发作性睡病分为2型。发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往伴有猝倒发作的发作性睡病；发作性睡病2型，既往不伴有猝倒发作的发作性睡病。发作性睡病具体诊断流程和诊断标准如下：

1、发作性睡病1型的诊断标准（必须同时满足以下2条标准）

（1）每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。

（2）满足以下1项或2项条件：第一个为有猝倒发作，和经过标准的MSLT检查显示平均睡眠潜伏期小于等于8分钟，且出现大于等于2次睡眠始发REM睡眠现象，即SOREMP。第二个为放射免疫法检测脑脊液的时候，Hcrt-1水平小于等于110pg/ml或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3。

但是需要注意的是幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足时，推荐重复MSLT检查。如患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平降低的情况，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。

2、发作性睡病2型的诊断标准（必须同时满足以下5条标准）

（1）每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。

（2）标准MSLT检查显示平均睡眠潜伏期小于等于8分钟，且出现大于等于2次SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查（保证6小时以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15分钟内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。

（3）无猝倒发作。

（4）放射免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1水平大于110pg/ml，或大于以同一标准检验正常者平均值的1/3。

（5）思睡症状和MSLT结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用等所解释。

需要注意的是如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断做出后，经检测脑脊液Hcrt-1浓度小于等于110pg/ml或小于经同一标准检验的正常者平均值的1/3，应重新修正诊断为发作性睡病1型。

当患者出现发作性睡病的时候，首先需要进行发作性睡病1型和发作性睡病2型的鉴别，同时还应与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、克莱恩-莱文综合征（KLS）、其他EDS疾病、癫痫、假性猝倒等进行鉴别，具体鉴别方法如下：

发作性除了要与上述疾病鉴别外，还可与其他EDS疾病鉴别，具体如下：

（1）睡眠不足综合征：其一般不伴有猝倒，且EDS症状可在保持充足的睡眠以及正常作息后消除。

（2）神经类疾病：如脑部（尤其是下丘脑或中脑喙部）的感染、血管性疾病、肿瘤、外伤、结节、神经变性病以及某些遗传代谢性疾病可能导致类似发作性睡病的表现，通常颅脑影像有特征性的结构改变，且脑脊液检查无Hcrt-1水平减低。

（3）精神类疾病：如不典型抑郁症、双相障碍和躯体形式障碍也可以表现EDS，但不会出现典型发作性睡病的MSLT特征和脑脊液中食欲素水平的降低。

（4）药物和物质的滥用：如镇静或催眠类药物、酒精或滥用毒品同样可引起EDS，主要鉴别在于病史、用药史，一般无需进行nPSG及脑脊液检查，对于病史不详的可疑患者可以给予必要的尿液毒物学筛查。

四、发作性睡病的辅助检查及评估

1、多导睡眠检测（PSG）

PSG是通过记录脑电图、眼电图、肌电图准确反映睡眠状况和分期，脑电图可区分睡眠与醒觉，睡眠各个分期及其各期所占比例。眼电图可根据眼球是否运动，区分REM及NREM。肌电图可记录下颌部位的肌肉活动产生的电活动，辅助区分REM及NREM。发作性睡病患者进行PSG检查，一般可出现三种情况，第一种为入睡潜伏期缩短、N1期睡眠增加、N3期睡眠减少。第二种为出现入睡期REM睡眠（SOREMP）、入睡后醒转次数增加、睡眠效率下降、微觉醒指数增加。第三种为可能有PLM增加、REM睡眠期眼动指数升高、RWA阳性并出现梦境演绎行为等。

2、多次睡眠潜伏时间试验（MSLT）

MSLT应该在nPSG监测次日进行，并确保前夜睡眠时间大于6小时，nPSG检查结束时，注意避免在REM期唤醒受试者。MSLT由连续5次每次间隔2小时的小睡测试组成。当出现阳性结果的时候，一般也不能确诊为发作性睡病，需要排除睡眠剥夺、睡眠呼吸障碍等疾病；如其出现阴性结果的时候，一般也不能完全排除发作性睡病，必要时需要重复nPSG和MSLT检查。

3、清醒维持试验（MWT）

该检查可用于评估受试者在日间安静环境中保持清醒的能力，不是发作性睡病的诊断性试验。

4、脑影像学检查

发作性睡病患者在首次就诊的时候，可进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。

5、脑脊液检查

脑脊液检查是发作性睡病1型的确诊指标，灵敏度及特异度在90%。在检查的时候，如出现食欲素A小于110pg/mL的情况，高度怀疑发作性睡病1型。

6、基因检测

如在进行HLA-DQB1的基因检测的时候，出现06：02等位基因，其出现发作性睡病2型的几率为40%-50%，出现发作性睡病1型的几率为86%-98%。如出现03：01等位基因，也可增加发作性睡病1型的发病风险。同时TCRA的多态性也与发作性睡病的易感性相关。

7、免疫相关检测

如果是发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。同时在临床上约有16%-26%的NT1患者存在TRIB2抗体含量增高的情况。

8、评估量表

对于发作性睡病患者出现的不同情况，可使用不同的量表进行检查，具体如下：

五、发作性睡病的治疗

1、非药物治疗

如果是未服药和服用兴奋性药物的患者，可每日安排特定时间小睡2-3次，每次15-20分钟。还需要维持有利于睡眠的环境，保持规律的睡眠-觉醒节律，避免睡眠剥夺，保证充足高质量夜间睡眠，避免不当使用镇静剂，加强体育运动，管理体重。患者还可进行社会心理支持和认知治疗，从而改善心理负担。

2、药物治疗

对于发作性睡病患者的不同症状，可使用不同的药物进行治疗。如出现EDS症状，可使用替洛利生、莫达非尼、γ-羟丁酸钠等药物。如出现猝倒，可使用替洛利生、γ-羟丁酸钠、文拉法辛等药物。如出现入睡前幻觉、睡眠瘫痪，可使用替洛利生、γ-羟丁酸钠、文拉法辛等药物；出现睡眠不安，可使用γ-羟丁酸钠、巴氯芬、佐匹克隆等药物。

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