重大发现！T 细胞免疫的第四信号---营养！

海南省岭南医学研究院小米研究中心

迟洪波教授发表了重磅综述，进一步提出了 T 细胞免疫的第四信号——营养物质 2024年4月，《Cell》杂志发表了题为Principles and therapeutic applications of adaptive immunity的综述。由Hongbo Chi、Marion Pepper和Paul G. Thomas联合撰写，深入地探讨了适应性免疫（Adaptive immunity）的原理及其在治疗领域的应用。适应性免疫，也称获得性免疫或特异性免疫，是人体免疫系统的最核心、最关键的部分。第一作者迟洪波教授，美国圣犹达儿童研究医院教授，主要从事 T 细胞所介导的适应性免疫信号通路以及代谢通路研究，2年9篇《Nature》、《Cell》。 T 细胞活化的四大信号：信号1：MHC-抗原肽+TCR；信号2：共刺激分子（如CD3+CD28）；信号3：细胞因子（如IL-2）；信号4：营养物质。 目前，代谢抑制剂与免疫检查点阻断治疗（PD-1）、化疗、放疗、免疫治疗（NK、CAR-T、NKT、TCR-T等）和饮食联合治疗为肿瘤治疗提供新的治疗方法。但是，在复杂的肿瘤微环境里，如何最有效的采用这些治疗方式仍然不确定。受到癌基因驱动的肿瘤细胞代谢改变会影响肿瘤微环境，并限制免疫应答，给肿瘤治疗带来困难。但是这些变化也表明，通过靶向代谢途径有可能重塑肿瘤微环境，使之有利于抗肿瘤免疫。肿瘤微环境由不同细胞群组成，因为肿瘤中血管较少或分化不良，会造成营养、氧气输送，以及废物清除效率低下。血管这种效率低下的交换会导致肿瘤微环境的营养限制，而快速增殖的肿瘤细胞为满足生物能量需求，将与免疫细胞争夺营养物质。 基于这个理论，提升肿瘤微环境营养供应，或调节免疫代谢以增强炎症的靶标，将有助于最大限度地提高肿瘤治疗的疗效。活化免疫细胞的代谢谱和营养需求，为免疫细胞在激活期、适应不同组织环境期，以及炎症期或疾病期会形成特定的代谢谱。 给予营养素活化免疫细胞这个过程，尽量减少乳酸的生成，乳酸的在肿瘤微环境的危害性已经被中山大学的科学家证实。乳酸可以作为组蛋白翻译后的表观遗传学修饰（也就是乳酸化），通过调控基因表达，改变巨噬细胞的表型。苏州大学周芳芳团队也发现乳酸会以乳酸化的形式导致抑癌蛋白p53失活。不难看出，乳酸化是肿瘤利用乳酸的一种重要手段。搞清楚了乳酸作恶的方式，研究人员就测试了两种乳酸脱氢酶（LDHA）抑制剂的效果，发现已经获批上市的抗癫痫药物司替戊醇（stiripentol）能显著减少乳酸的产生和NBS1、K388的乳酸化。据了解，中山大学附属第七医院已经注册了名为“司替戊醇联合免疫靶向化疗用于常规治疗无效的腹膜转移癌患者单臂前瞻性单中心试验”的单臂、II期前瞻性临床研究（注册号：ChicTR2400083649），探讨司替戊醇联合靶向免疫化疗用于化疗联合免疫和靶向治疗进展的腹膜转移癌患者的安全性和有效性，从而为逆转肿瘤耐药和晚期肿瘤患者综合治疗提供新的策略。期待这项临床研究早日取得成功！重视营养物质对免疫细胞的积极作用，因为代谢是所有细胞活动的基础，是物质、能量和信息的集中体现。在肿瘤免疫中，肿瘤、免疫都与代谢密切相关。 第四信号：营养物质营养物质调节T细胞的激活，部分是通过与信号1-3相互作用来驱动T细胞免疫。而营养物质作为T细胞激活的信号4，通过三个步骤来实现。1. 营养物质摄取或转运T细胞的激活需要某些细胞外营养物质的吸收和细胞内代谢的协调，这使细胞能够满足细胞生长和增殖的生物能量和生物合成需求。葡萄糖葡萄糖的摄取和代谢是T细胞活动所必需的。对营养物质需求的增加部分是通过上调反式转运蛋白的表达来满足的，这需要信号1和信号2。例如，葡萄糖转运体1（GLUT1）的表达通过TCR和CD28信号通路的联合作用而上调，导致葡萄糖摄取增加。此外，raptor介导的mTORC1信号通路将TCR-CD28信号与代谢重编程相结合，包括增加糖代谢，以促进T细胞激活。氨基酸除了葡萄糖，氨基酸摄取促进了T细胞的活化，很大程度上是通过激活mTORC1。TCR信号促进许多系统L氨基酸转运体的表达，包括异二聚体转运体SLC7A5-CD98，促进大型中性氨基酸进入细胞，SLC7A5缺陷损害mTORC1信号和T细胞激活。此外，谷氨酰胺和亮氨酸的转运体，包括ASCT2（由Slc1a5编码）和SNAT1（由Slc38a1编码），将TCR-CD28信号与谷氨酰胺和亮氨酸摄取结合。摄取其他氨基酸，包括蛋氨酸（通过SLC7A5)、天冬酰胺（通过ASCT2)和丙氨酸（可能通过SNAT1)，也会促进T细胞活化和细胞因子的产生。负调控相反，通过ccdc101相关的SAGA复合物限制葡萄糖和氨基酸转运体的上调，可以抑制TCR-CD28和葡萄糖诱导的mTORC1信号通路，以维持T细胞的静止状态。除了信号1和信号2外，信号3（如IL-7、IL-2和IL-33）促进葡萄糖摄取和氨基酸转运体的表达，支持T细胞中的糖酵解能力。例如，IL-7促进葡萄糖代谢以促进静息T细胞存活。此外，一旦T细胞被激活，IL-2信号有助于维持GLUT1、GLUT3和系统L氨基酸转运体的表达。重要的是，葡萄糖和氨基酸在T细胞活化中的作用是协调的，因为T细胞最佳GLUT1表达，需要氨基酸转运体表达，以上调葡萄糖摄取和糖酵解，可能是通过TCR诱导的mTORC1和-MYC激活。此外，脂肪酸摄取和生物合成有助于T细胞活化、增殖和生存。最后，矿物质，包括镁、钾、铁、钙，影响T细胞静止的退出和激活。总的来说，营养物质摄取与信号1-3协调，有助于T细胞脱离静止状态和激活。2. 营养物质感知为了检测细胞内氨基酸、糖或脂质的水平，细胞表达与营养物质（或它们的下游流代谢物）结合并诱导下游信号事件的蛋白质，这一过程被称为感知。氨基酸感应主要发生在溶酶体上，以调节mTORC1信号，这是T细胞静止出口的主控制器。机制上，溶酶体内的氨基酸丰度通过空泡H+-ATP酶和SLC38A9介导的由内而外信号机制调节mTORC1信号。此外，亮氨酸、精氨酸和蛋氨酸的下游代谢物的胞质氨基酸传感器，分别包括Sestrins、CASTOR1和SAMTOR。Sestrins、CASTOR1和SAMTOR是GATOR1和GATOR2复合物的上游调控因子。GATOR1通过作为RagA/B的GTPase激活蛋白（GAP），促进RagA或Rag B的RGP结合形式（RagA/B），从而抑制Rag的mTORC1复合物。相比之下，GATOR2与GATOR1的结合会损害GATOR1的GAP活性，是mTORC1的正调控因子。亮氨酸和精氨酸分别与Sestrins或CASTOR1结合，破坏它们与GATOR2的相互作用，从而发挥抑制作用，使GATOR2（通过抑制GATOR1）促进mTORC1的激活。SAM与SAMTOR的结合，破坏了与GATOR1和KICSTOR的相互作用，导致mTORC1的激活。最后，谷氨酰胺通过另一种GTPaseARF-1促进mTORC1的激活。3. 营养物质引起的信号转导氨基酸传感器的下游事件是一系列的信号转导事件，以促进mTORC1信号。Rag GTPase复合物由RagA/B与RagC或RagD配对（RagC/D）组成，当氨基酸水平足够高时，促进溶酶体上mTORC1的招募和激活。图片Biochem Soc Trans . 2023 RagA还能感知细胞内的葡萄糖丰度，从而影响mTORC1在溶酶体上的募集和激活。此外，谷氨酰胺分解促进RagB的GTP负载，导致mTORC1定位于溶酶体并随后激活。T细胞需要SEC31A和SEC13之间的相互作用，SEC13是GATOR2的组成部分，在GATOR1和RagA的上游作用于氨基酸和葡萄糖介导的mTORC1激活。此外，RagA/B蛋白是氨基酸信号转导所必需的，以授权和维持TCR诱导的mTORC1活性，用于Treg细胞的激活、增殖和功能编程。研究显示，活化的T细胞群中去除氨基酸或葡萄糖，会抑制mTORC1信号通路，添加会导致mTORC1的强劲激活，支持这些营养物质有助于维持活化的T细胞中的mTORC1信号通路。在T细胞中，信号4（特别是由氨基酸介导的）与信号1和信号2之间存在着广泛的相互作用。此外还有其他分子介质整合营养信号，以促进T细胞的信号传导和功能。如src家族蛋白酪氨酸激酶LCK感知细胞内天冬酰胺水平，增强LCK活性和TCR信号，促进T细胞激活和效应功能。参考文献Chapman, N.M., and H. Chi. 2022. Metabolic adaptation of lymphocytes in immunity and disease. Immunity. 55:14–30. https://doi.org/10.1016/j .immuni.2021.12.012Tshering D Lama-Sherpa et al, Regulation of mTORC1 by the Rag GTPases, Biochem Soc Trans . 2023 Apr 26;51(2):655-664. doi: 10.1042/BST20210038.