外原性致热原

海南省岭南医学研究院小米研究中心

发热是由于内生性致热源作用于体温调节中枢(调定点，位于下丘脑视前区)，使调定点上升，而将体温调节到高于正常的相应水平。并不是所有的体温升高都是发热，例如中暑时体温升高，是被动的不伴有调定点升高的体温升高，称之为过热。因此，体温升高分为生理性的(如运动时体温升高)和病理性的(发热、过热)。机体发热，可能由于病原微生物引起，是传染性的；也可能是由异种蛋白、淋巴因子或类固醇造成，这是非传染性的。发热的机理主要是因为发热激活物进入机体，激活"产致热源细胞"(即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞群等)，合成内生性致热源，然后从胞浆中分泌出来。内生性致热源进入血液，通过血脑屏障，进入脑，作用于下丘脑视前区，通过中枢性发热介质使调定点上升。

一、什么是热原

热原指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。中药注射液中"热原"主要指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性物，致热作用最强，其化学组成因菌种不同而有所差异，分子量越大致热作用越强。

中药注射剂中含有热原量达lug/kg就可引起人体不良反应，主要为发热，发热反应通常在注入1小时后出现，热原的存在对供静脉注射用的中药注射剂临床使用危险性很大，随注射剂注入人体后，产生的反应有的发冷、发热、颤栗、恶心呕吐、体温上升等，严重的甚至危及人的生命。

热原可以通过原料、溶剂、容器具带入，制备过程中污染，灭菌不彻底或包装不严也产生热原。原料带入是主要，中药注射剂的原料是各种草药，来源复杂，质量不保证，包装不好，贮存时间

太长，受污染等都会产生热原。热原具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、吸附性，能被强酸、强碱、强氧化剂及超声波破坏等特点。在注射剂通常灭菌的条件下，往往不足以破坏热原，因此药品生产中必须保证防止热原污染和污染之后如何设法除去热原。

为了控制中药注射液不良反应率，《中国药典》后来规定需要

外源性致热源是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质，包括细菌、病毒、真菌等微生物及其产物，以及炎性渗出物和无菌性坏死组织等。这些物质通过激活血液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核-吞噬细胞系统，促使这些细胞产生并释放内源性致热源，从而引起发热。外源性致热源多为大分子物质，特别是细菌内毒素的分子量非常大，不能直接通过血脑屏障作用于体温调节中枢，而是通过上述机制间接引起发热。

为了更深入地了解外源性致热源，让我们通过视频来进一步探索这一主题：

外源性致热原的种类甚多，包括：①各种微生物病原体及其产物；如细菌、病毒、真菌及细菌毒素等；②炎性渗出物及无菌性坏死组织；③抗原抗体复合物；④某些类固醇物质，特别是肾上腺皮质激素的代谢产物原胆烷醇酮；⑤多糖体成分及多核苷酸、淋巴细胞激活因子等。外源性致热原多为大分子物质，特别是细菌内毒素分子量非常大，不能通过血脑屏障直接作用于体温调节中枢，而是通过激活血液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核一吞噬细胞系统，使其产生并释放内源性致热源，通过下述机制引起发热。

致热原是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热目，前已知的致热原可概括为外源性致热原和内源性致热原。

1、外源性致热原：如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、致热类固醇等，这一类致热原的分子结构复杂，不能透过血脑脊液屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原，再作用于体温调节中枢，引起发热；

2、内源性致热原：是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和吞噬细胞，主要包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等。

体内某些类固醇（steroid）产物对人体有明显的致热性，睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石胆酸也有类似作用。但实验证明，本胆烷醇酮的种系特异性很强，给狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉内注射，均不引起发热，只有当给人体肌肉内注射时，才引起明显发热。体外实验证明，人体血白细胞与本胆烷醇酮培育，经几小时激活能产生释放白细胞致热原。

已证明，本胆烷醇酮的致热性取决于类固醇的5-β-H构型，因为5-α-本胆烷醇酮不具致热性。同样，它在体外对白细胞的激活作用，也取决于5-β-H构型。

某些周期性发热病人，常找不到发热的原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所增高。另一种类固醇，如糖皮质激素和雌激素，则能抑制白细胞致热原的产生释放。因此有人用类固醇代谢失调来解释某些周期性发热。例如一些肝硬变的发热病人，伴有血浆中本胆烷醇酮浓度升高，被怀疑是类固醇代谢失调所致，但仍有争议。