儿童弥漫性胶质瘤

张艳艳

<p class="ql-block">根据美国中央脑肿瘤登记中心定义15-39岁的人群为青少年和年轻成人(adolescents and young adults (AYAs))</p><p class="ql-block">• 虽然近年来这一人群的总体癌症存活率有所提高，但从2007年到2016年，患有中枢神经系统肿瘤的AYA男性死亡率每年增加0.6%，女性每年增加1%。</p><p class="ql-block">• AYA年龄组代表了一个独特的患者群体，处于儿科和成人护理的交叉点，但他们被认为是一个研究不足的人群。事实上，AYAs在临床试验中的低参与率与较差的生存结果有关。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">症状不特异 头痛最常见 但常常被忽视</p><p class="ql-block">由于AYAs处于成人和儿科放射学的交叉点，该人群中的脑肿瘤可以发生在成人和儿童型胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">我们先看一下WHO 中枢神经系统肿瘤分类</p> <p class="ql-block">AYAs年龄组发生的是胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤、胚胎性肿瘤这两大类</p> <p class="ql-block">主要是这6种类型 每一种下面又再进行细分</p><p class="ql-block">从分类中我们可以看到分子特征在肿瘤诊断当中的重要性</p> <p class="ql-block">在AYA年龄组中，胶质瘤约占所有恶性CNS肿瘤的80%</p><p class="ql-block">成人型和儿童型胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤均可发生在AYA人群中。</p><p class="ql-block">值得注意的是，尽管有“成人型”和“儿童型”这两个术语，但这些肿瘤在整个AYA年龄段都可以遇到</p> <p class="ql-block">我们先看成人弥漫性胶质瘤</p><p class="ql-block">分三类，这三种肿瘤应该日常工作中比较常见</p> <p class="ql-block">分三类，这三种肿瘤应该日常工作中比较常见</p><p class="ql-block">大概过一下 然后认识一下里面提到的分子特征</p><p class="ql-block">α-地中海贫血伴智力低下综合征基因 ATRX</p><p class="ql-block">先了解一下，有个叫端粒的结构</p><p class="ql-block">端粒控制着正常细胞的分裂，正常细胞中端粒随着细胞的分裂而缩短</p><p class="ql-block">如果端粒不缩短 那么细胞就会进行无限分裂 导致肿瘤发生</p><p class="ql-block">而这个ATRX，它的的缺失可促进端粒选择性延长，实现无限分裂</p><p class="ql-block">脑胶质瘤中IDH突变体弥漫性胶质瘤存在ATRX缺失的比例高达90%以上</p><p class="ql-block">ATRX可作为星形细胞瘤（IDH突变型）特异的分子标志物</p><p class="ql-block">它的缺失和1p/19q共缺失是互斥的，也就是在少突，一般没有这个ATRX的缺失</p><p class="ql-block">ATRX缺失的星形细胞肿瘤患者的预后明显优于表达ATRX的IDH突变型星形细胞肿瘤患者</p><p class="ql-block">ATRX是一种染色质重塑蛋白，属于染色质重塑蛋白的swi/snf家族。ATRX对于保持基因组稳定性至关重要</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">另一个是Tp53基因，位于17号染色体 (17p13.1) 短臂上的抑癌基因</p><p class="ql-block">Tp53基因正常表达的蛋白为正常/野生型p53</p><p class="ql-block">在DNA损伤的情况下，正常/野生型p53会阻止细胞周期直到修复发生。如果无法修复，正常/野生型p53会诱导细胞凋亡</p><p class="ql-block">突变型p53对细胞增殖的抑制作用消失，受损伤异常的细胞则失去控制，不断增殖，肿瘤最终形成</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">接下来是 CDKN2A/B基因</p><p class="ql-block">CDKN2A/B基因均位于染色体9p21区域。其中，CDKN2A编码p16和p14两种蛋白，CDKN2B编码p15蛋白，参与调控细胞的增殖和凋亡。</p><p class="ql-block">若肿瘤细胞的9号同源染色体一对CDKN2A/B基因，均发生缺失，则为CDKN2A/B纯合缺失，若一个缺失，另一个正常，则为CDKN2A/B杂合缺失</p><p class="ql-block">新版肿瘤分类将CDKN2A/B 纯合性缺失纳入肿瘤的分级诊断依据</p><p class="ql-block">• 对于弥漫性星形细胞胶质瘤，IDH突变型患者，无论组织学形态表现为何，一旦出现CDKN2A/B 纯合性缺失的分子改变，即可诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH 突变型，CNS WHO 4级</p><p class="ql-block">这里也可以看到分子特征会决定肿瘤分级</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">再一次看到分子特征在新版肿瘤分类中的重要性</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">为啥出现CDKN2就是4级星？</p> <p class="ql-block">第二个是少突</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">接下来看 胶质母细胞瘤</p><p class="ql-block">胶质母细胞瘤 idh是野生的</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">先看一下这个 里面也涉及了很多分子</p><p class="ql-block">如果存在TERT启动子突变、EGFR扩增、7号染色体获得伴10号染色体缺失（+7/-10）这三个分子指标中的一个或多个，即使缺乏胶质母细胞瘤的组织学特征(坏死和/或微血管增生)，诊断为胶质母细胞瘤。</p> <p class="ql-block">先了解一下端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)启动子</p><p class="ql-block">前面说到：端粒控制着正常细胞的分裂，正常细胞中端粒随着细胞的分裂而缩短，但癌细胞的端粒可以被端粒酶持续拉长，从而实现无限分裂</p><p class="ql-block">具有TERT启动子突变的肿瘤发挥高水平的TERT mRNA和端粒酶活性，有助于维持端粒长度和细胞增殖。</p><p class="ql-block">就是突变 然后细胞一直增殖 然后发生肿瘤</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">然后了解：EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，位于细胞膜上，是一种重要的成员，属于酪氨酸激酶受体家族</p><p class="ql-block">EGFR的激活可以促进许多细胞的生长和分化，包括胚胎发育、成年组织的维持和修复、以及癌症细胞的增殖和转移。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">最后是：染色体 7+/10-: 7号染色体(chr7)拷贝数增加和10号染色体拷贝数丢失（+7/-10）</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">以上就是成人弥漫胶质瘤的分类</p> <p class="ql-block">各位老师可以对照这张图 看看是不是可以理解这些分子在肿瘤分类里面的作用 </p> <p class="ql-block">接下来讲第二类 儿童弥漫性低级别胶质瘤</p><p class="ql-block">儿童型弥漫性胶质瘤的发病机制、治疗靶点、预后均与成人型有很大不同</p><p class="ql-block">IDH1 突变在儿童弥漫胶质瘤中极为罕见</p><p class="ql-block">如果发现 IDH 突变，它们通常发生在年龄较大的青少年，这表明它们应该像处理成人 LGGs 一样的方式进行跟踪和管理</p><p class="ql-block">所以我们这类肿瘤 儿童低级别胶质瘤 idh都是野生的</p><p class="ql-block">几乎所有的儿童型弥漫性低级别胶质瘤都是由上调RAS/MAPK途径的改变所驱动的，组织学形态表现为弥漫性低级别胶质瘤,主要发生于儿童,亦可见于成人,通常有癫痫病史。</p><p class="ql-block">这类肿瘤分子变异分为MYB或MYBL1变异型和MAPK通路变异型两大类</p><p class="ql-block">MYB或MYBL1变异型肿瘤分为弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1变异型和血管中心型胶质瘤(MYB-QKI融合常见)两种类型</p><p class="ql-block">将MAPK通路相关基因变异分为青年人多形性低级别神经上皮肿瘤(PLNTY)和弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">也就是这张图</p> <p class="ql-block">先看第一个</p><p class="ql-block">MYB转录因子家族是一类具有高度保守性的转录因子家族，包括MYB、MYBL1、MYBL2等成员。这些成员在细胞增殖、分化、凋亡等生命过程中发挥着重要作用。</p> <p class="ql-block">然后看几个病例 都是MYB或MYBL1改变的弥漫性星形细胞瘤</p><p class="ql-block">2岁男性，弥漫性星形细胞瘤，MYBL1改变。病变在左侧顶枕部，无弥散受限和强化</p> <p class="ql-block">右侧额叶的弥漫星形细胞瘤，基因检测 MYB 或 MYBL1 变异 也是没有明显强化</p><p class="ql-block">影像学表现与成人型弥漫性低级别胶质瘤相似</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">接下来是 血管中心性胶质瘤</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">他和前面讲到的第一个肿瘤，都是属于MYB改变的那一类肿瘤 。血管中心性胶质瘤一般是它有一个特征性的融合基因，就是这个MYBQKI融合</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">他的影像表现就是肿瘤位于皮质和皮质下，最常见颞叶，然后病变的话，一般没有强化或轻度强化，可以看到囊变 钙化 然后它有个特征性的表现，就是T1加权有一个边缘的高信号。茎状延伸到相邻侧脑室也是它的一个特征</p><p class="ql-block">左侧内侧枕叶血管中心性胶质瘤伴MYB改变</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">箭头显示：“茎状”肿瘤向左枕角延伸</p> <p class="ql-block">这个可以看到钙化 T1WI高信号</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">然后是第三种：青少年多形性低级别神经上皮肿瘤</p><p class="ql-block">分子病理学检测，存在BRAF V600E 突变或FGFR融合</p><p class="ql-block">BRAF V600E 突变持续激活BRAF激酶，从而使MAPK 通路持续活化；</p><p class="ql-block">FGFR 融合基因亦通过MAPK 通路驱动增强下游信号，使细胞无限分裂、增殖，进而形成肿瘤。</p><p class="ql-block"> 青少年多形性低级别神经上皮肿瘤的BRAF V600E突变和FGFR融合相互排斥，即仅存在一种分子改变，最终导致MAPK 通路异常激活。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">这个就是MAPK信号通路，是真核细胞重要的信号转导系统，通过三级激酶级联反应转导细胞外信号，参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程，与肿瘤发生发展密切相关。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">2个病例都是青少年多形性低级别神经上皮肿瘤</p><p class="ql-block">最后一个是：弥漫性低级别胶质瘤,伴MAPK信号通路改变</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">16岁男性患者患有带有MAP2K1基因突变的右侧小脑弥漫性星形细胞瘤</p> <p class="ql-block">以上就是儿童低级别弥漫性胶质瘤 可以看到特点都是可以有钙化的</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">接下来是最后一部分 儿童弥漫性高级别胶质瘤</p><p class="ql-block">先看：弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">H3就是组蛋白 H3</p><p class="ql-block">K:单一字母的氨基酸简称，如K代表赖氨酸，27:氨基酸在蛋白质的位置，</p><p class="ql-block">也就是上面红色箭头指的那个</p><p class="ql-block">正常情况下：这个地方的氨基酸会进行甲基化修饰，一般是三甲基化</p><p class="ql-block">me3:修饰的种类，Me即甲基化</p><p class="ql-block">H3K27me3，表明H3组蛋白第27位的赖氨酸发生了三甲基化。</p><p class="ql-block">H3组蛋白发生了3甲基化后，会促进染色质的压缩，抑制基因转录，细胞不能分裂增殖</p><p class="ql-block">H3K27me3 这是正常情况</p><p class="ql-block">K27M组蛋白H3的突变会导致H3K27me3 甲基化修饰显著降低，染色体压缩不稳定，从而促进细胞分裂增殖</p><p class="ql-block">这是一个发病机制</p><p class="ql-block">K27M这里这个M是指 蛋氨酸</p><p class="ql-block">编码组蛋白H3的基因出现杂合突变，导致第27位赖氨酸（K）被蛋氨酸（M）［H3 p.K28M（K27M）］/异亮氨酸（I）［H3 p.K28I（K27I）］所取代</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">之前是叫H3K27M突变 现在变成H3K27变异</p><p class="ql-block">因为除了H3K27M的突变，还存在一些其他的类似机制并最终导致H3K27位点的三甲基化修饰受到抑制，并表现为H3K27me3蛋白的表达缺失</p><p class="ql-block">所以改成H3K27变异</p><p class="ql-block">H3 K27 突变、EGFR 突变、EZHIP 过表达均可导致 H3 K27 改变</p><p class="ql-block">所以  目前分为4个亚型：H3.3 p.K28M（K27M）突变；（2）H3.1 或3.2 p.K28M（K27M）突变；（3）H3野生型伴 EZHIP 过表达；（4）EGFR突变。</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">双侧丘脑肿瘤最常见的是EGFR改变的亚型</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">可以强化 也可以不强化</p> <p class="ql-block">接下来这个 也是组蛋白相关的</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">这是几个病例 受限都比较明显 有强化</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">右半球弥漫性高级别胶质瘤，异柠檬酸脱氢酶野生型和组蛋白H3野生型，MYCN扩增</p><p class="ql-block">病变有强化 弥散受限 </p><p class="ql-block">最后一个是婴儿型半球胶质瘤</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">婴幼儿半球胶质瘤 ALK 融合（组织学低级别胶质瘤）</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">婴幼儿半球胶质瘤 ALK 融合（组织学高级别胶质瘤）</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">婴幼儿半球胶质瘤 NTRK3 融合（组织学高级别胶质瘤）</p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block">婴幼儿半球胶质瘤 MET 融合（组织学高级别胶质瘤）</p><p class="ql-block"><br></p>