黑色素转移：皮肤色素沉着控制机制的探索

马秀君

原创 吴楚越 难老颜究

黑色素从黑素细胞转移并在角质细胞内加工以实现皮肤色素沉着的机制仍不清楚。尽管如此，在过去的几十年中已经出现了几种模型来解释转移过程。在这里，我们回顾了所提出的皮肤表皮黑色素转移模型、支持每一种模型的现有证据，以及最近支持外切/吞噬作用和脱落囊泡模型的观察结果。为了协调转移模型，我们提出不同的机制可以共存，以在不同条件下维持皮肤色素沉着。我们还讨论了关于角质形成细胞内黑色素加工的有限知识。最后，我们指出了应该解决的新问题，以解决对如何控制基底皮肤色素沉着的长期探索。这些知识将使治疗色素性疾病的新策略得以出现，色素性疾病给全世界的患者和医疗保健系统带来重大的社会经济负担，并且还可能具有相关的美容应用。

关键词:黑色素, 黑素体, 黑核, 黑素细胞, 角质细胞, 皮肤色素沉着, 黑角质体

一、简介

皮肤是人体最大的器官，具有抵御外界侵害（包括紫外线辐射（UVR）和感染）的基本功能，同时维持水分和体温的稳态[ 1 ]。色素系统是这些功能的重要组成部分，是造成人群内部和人群之间肤色特征变化的原因。事实上，皮肤色素沉着是最独特、最引人注目的个人特征之一。我们现在了解到，与紫外线防护的相关性是人类皮肤色素沉着变化进化的基础。皮肤表皮由两种主要类型的细胞组成：角质形成细胞，最丰富的细胞，存在于表皮的所有层中，并产生角蛋白以保护上皮细胞免受机械和非机械应力；和黑色素细胞，存在于表皮基底层并产生保护性黑色素[ 1 , 2 ]。黑素细胞是源自真皮成黑细胞谱系的神经嵴衍生细胞，在胚胎发育过程中迁移到表皮[ 3,4,5 ] 。角质形成细胞不断向表皮上层增殖、迁移和分化，形成五层或层：基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层[ 6 , 7 ]。这五层仅存在于厚皮肤中，而在覆盖人体大部分的薄皮肤中，观察不到透明层。一个黑色素细胞可以通过其树突接触多达 40 个存活的角质形成细胞，形成所谓的表皮黑色素单元 [ 8 , 9 ]。

皮肤色素沉着由三个不同的过程引起：（i）黑色素的生物发生和黑素细胞内的运输； (ii) 黑色素从黑素细胞转移至角质形成细胞； (iii) 黑色素内化和角质形成细胞的加工。在角质形成细胞内，黑色素在核上区域积聚，保护核遗传物质免受紫外线引起的损伤[ 10 ]。

不同的分类用于根据皮肤色素沉着对人类进行分类。其中包括高加索人种、黑人和蒙古人种以及基于肤色和对 UVR 刺激的可见反应的菲茨帕特里克六种光型（I 至 VI）等级 [ 10, 11 ]。由于这些标准并不代表人类肤色的多样性，因此正在使用个体类型学角度（ITA）实施一种新的分类方法。这种分类方法基于比色参数，可以更好地代表每个人的肤色多样性[ 10 ]。值得注意的是，种族多样性不能归因于深色皮肤中黑色素细胞的数量较多[ 10]。相反，肤色的差异被认为是由于黑色素的类型（真黑素与褐黑素）、分布和数量，以及角质形成细胞内含有黑色素的区室的大小、数量和类型造成的。黑色素是一组生物聚合物，由黑素细胞中的酪氨酸合成，位于称为黑素体的溶酶体相关细胞器 (LRO) 内。深色真黑素（从棕色到黑色色素）是连续羟基化、氧化和羧化反应的产物，而褐黑素（从黄色到红色色素）的形成需要至少一个半胱氨酸依赖性还原步骤 [ 12 , 13 ] 。黑色素一旦被角质形成细胞吸收，其命运的研究就少得多，包括它所在的隔室。我们建议将这种区室称为黑色角质体，因为它含有黑色素并在角质形成细胞内形成。

在深色皮肤中，黑色素角质体具有较大的色素核心，并且单独分布在整个角质形成细胞的细胞质中，而在浅色皮肤中，它们具有较小的核心并聚集成簇[ 14 ]。随着皮肤光型的增加，簇与单个黑色素颗粒的比例降低[ 15,16,17 ]。值得注意的是，浅色皮肤的上层不存在黑色素，而深色皮肤则在这些层中保留色素[ 14 ]。这些观察结果表明，确定不同皮肤光型的一个关键因素是产生色素的黑素细胞和接受色素的角质形成细胞之间的黑色素转移机制。

2. 黑色素细胞和角质形成细胞之间的黑色素转移

黑素体被认为是 LRO ，因为它们与溶酶体共享蛋白质，早期呈酸性，并且由黑素细胞分泌 [ 18,19,20 ]。黑素细胞内的黑色素合成和黑素体运输已得到很好的表征。黑素体的生物发生分为四个细胞器阶段[ 18 , 20 ]。在第一阶段，形成含有类似于早期/分选内体的内膜囊泡的非色素前黑素体[ 21 ]。该区室的特征是腔内蛋白质原纤维在此阶段开始形成并在第二阶段完成[ 22 ]。黑色素合成和黑素体成熟始于第二阶段结束时椭圆形状的获得。第三阶段的特点是黑色素沉积在淀粉样原纤维上，导致其增厚和变黑，直到完全黑色化，达到第四阶段，此时它被认为是完全成熟的黑素体[ 19,20,23 ]。

为了转移到角质形成细胞，黑素体需要从核周区域转运到黑素细胞树突。这被认为是在两步协作过程中发生的，其中黑素体首先采用依赖于微管的长程双向运输。事实上，黑素体以驱动蛋白 2 依赖性方式移动到细胞外围，在那里它们被束缚在肌动蛋白细胞骨架上 [ 24 , 25 ]。在外围，黑素体在皮质肌动蛋白网络上表现出短程运动，该运动依赖于肌球蛋白 Va、亲黑素和 Rab27a 形成的三方复合物 [ 26 , 27 ]。黑素细胞内黑素体的分布被认为是微管和肌动蛋白依赖性运输之间竞争的结果[ 28 ]。最近的一份报告表明，基于肌动蛋白丝动力学的黑素体间排斥可以维持黑素体在整个细胞质中的扩散，而不需要微管依赖性运输[ 29 ]。此外，另一项研究表明，在视网膜色素上皮（RPE）细胞中，微管运输对于黑素体的快速长距离运输至关重要，而细胞质动力蛋白对于这些细胞器进行肌动蛋白丝依赖性运输是必不可少的[30 ]。因此，关于这个话题的争论仍在继续，动力蛋白成分在黑素体成熟、定位和转移到邻近角质形成细胞中的作用的建议就证明了这一点[ 31 ]。

控制黑色素从黑素细胞转移到角质形成细胞的分子机制仍然存在争议，因为该领域尚未达成共识。目前提出了四种模型来解释这一过程：（a）角质形成细胞对黑素细胞树突尖端的细胞吞噬作用； (b) 黑素细胞和角质形成细胞之间的直接膜融合，建立丝状伪足，黑素体通过丝状伪足进行转移； (c)从黑素细胞转移脱落的负载黑素体的囊泡，然后被角质形成细胞内化； (d) 黑素细胞对黑色素核心的胞吐作用以及随后角质形成细胞的内化作用（图1）。我们将在下面更详细地研究每个模型。

黑色素转移的拟议模型。 ( a )细胞吞噬作用：黑色素细胞树突被吞噬，形成吞噬溶酶体，黑色素颗粒从吞噬溶酶体分散到角质形成细胞的细胞质中。 ( b ) 直接膜融合：两个细胞的质膜融合，形成允许黑素体通过的纳米管。 ( c )脱落囊泡：黑素体从黑素细胞的囊泡中脱落，与角质形成细胞质膜融合或被吞噬。 ( d )耦合外切/吞噬作用：黑色素通过黑素体膜与黑素细胞质膜的融合分泌到细胞间隙，然后被角质形成细胞吞噬。

2.1.基底角质形成细胞对黑素细胞树突尖端的细胞吞噬作用

该模型基于角质形成细胞对部分黑色素细胞的吞噬作用，是在通过电子显微镜（EM）观察体外培养的角质形成细胞内的黑色素细胞树突尖端后首次提出的[ 32 ]。一般来说，这个模型可以分为四个步骤。第一步，黑素细胞延伸其树突，接触周围的角质形成细胞。然后角质形成细胞通过起皱的细胞质突起吞噬黑素细胞树突尖端。虽然吞噬作用通常与专门的吞噬细胞有关，如巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞，但角质形成细胞也具有吞噬能力，​​这在体外和体内都得到了证明[ 33 , 34 ]。在第二步中，黑素细胞树突尖端被夹断，导致形成充满黑素体的细胞质囊泡。因此，该模型假设黑色素被三种膜包围：黑素体膜以及源自黑素细胞和角质形成细胞质膜的膜[ 35 , 36 ]。在第三步中，新形成的黑色素角质体与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体，导致所有三个内膜降解。最后，黑色化的吞噬溶酶体碎片分解成更小的囊泡，其中含有分散在细胞质中的聚集体或单个黑色素颗粒[ 32, 37 ]。然而，在大多数研究中，发现黑色素被角质形成细胞内的单层膜包围。因此，未来的研究应该发现证据来证明黑素细胞来源的膜的这种快速降解，因为该模型的支持者认为它比黑素角质体的限制膜发生得更快[ 35]。

2.2.黑素细胞和角质细胞膜的膜融合

这种转移模型提出黑素细胞和角质形成细胞质膜融合，形成丝状伪足，连接两个细胞的细胞质并允许黑素体转移[ 38 ]。在该模型中，黑素体保留其原始膜，作为单膜结合细胞器转移到角质形成细胞。尽管已观察到黑素细胞丝状伪足附着在角质形成细胞的表面[ 39 , 40 ]，并且透射电镜研究也支持这一模型[ 41 ]，但仍然缺乏黑素体通过这些结构转移的令人信服的证据。有趣的是，Rab17 被证明是黑色素细胞丝状伪足形成所必需的，其消耗会导致黑色素在细胞周围积聚 [ 40 ]。此外，观察到肌球蛋白 X 和N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体抑制可抑制丝状伪足形成并损害黑色素向角质形成细胞的转移 [ 39 , 42 ]。在该模型中，E-钙粘蛋白似乎对于 UVR 刺激后黑素细胞丝状伪足的形成以及因此的黑色素转移至关重要。事实上，Tobin 小组表明，细胞外钙水平的增加通过增加 β-连环蛋白、CDC42、肌球蛋白 X 和 E-钙粘蛋白，诱导剂量依赖性丝状伪足形成和色素转移 [ 43 ]。然而，该模型和基于细胞吞噬作用的模型仍然有可能是同一机制的变体。此外，Raposo 和我们实验室的研究未能通过免疫荧光和 EM 识别角质形成细胞内的黑素体膜标记物 [ 14 , 44 ]。

2.3.脱落的黑素体负载囊泡的转移

该模型假设负载黑素体的囊泡从黑素细胞释放到细胞外空间，随后被角质形成细胞吞噬。这种现象首先在人类黑色素瘤细胞中观察到[ 45 ]，后来在非洲爪蟾[ 46 ]中观察到，开创了黑色素转移的新模型。与细胞吞噬作用模型类似，预测黑素角质体由三种膜组成：黑素体膜以及黑素细胞和角质形成细胞的质膜。所提出的机制包括四个连续步骤：（1）将多个黑素体包装在单个囊泡中； (2)这些被黑色素细胞质膜包围的囊泡脱落； (3)这些囊泡的角质形成细胞通过吞噬作用内化； (4)将单个黑素体释放到角质形成细胞的细胞质中。最近，提供了鸡胚皮肤样本中黑素体脱落发生的体内证据，表明 Rho 小 GTP 酶家族参与囊泡释放前的黑素细胞膜重塑 [ 47 ]。此外，对人类黑色素瘤细胞的流式细胞术分析显示，一群囊泡被认为是脱落的负载黑色素体的囊泡[ 48 ]。事实上，在黑色素瘤细胞的培养基中发现了负载多个黑色素体的囊泡，这与细胞吞噬作用和膜融合模型不一致[ 49 ]。此外，电镜研究表明，角质形成细胞包含由双层膜包围的黑素体聚集体[ 45,47,49,50 ] 。此外，据报道，蛋白酶激活受体 (PAR)-2 刺激可增加这些囊泡的转移 [ 51 , 52 , 53 ]。重要的是，PAR-2 已被证明可以在体内和体外介导人角质形成细胞对黑色素的摄取，因为它的激活通过增加角质形成细胞的吞噬作用来刺激黑色素转移 [ 34 , 54 ]。最后，在内化后，黑色素角质体内的膜逐渐降解[ 47 ]。

2.4.黑素细胞对黑色素核心的胞吐作用和角质形成细胞的吞噬作用耦合

该模型提出黑色素转移是通过黑素体膜与黑素细胞质膜的融合来完成的。这导致黑素体核心（称为黑素核心）的释放，然后被邻近的角质形成细胞吞噬。重要的是，这产生了被源自角质形成细胞质膜的单一膜包围的黑色角质体。该模型于 1964 年在人类皮肤和头发中观察到细胞外黑色素后首次提出，后来提出该模型被邻近的角质形成细胞作为单个颗粒或黑色素簇内化[ 55 ]。此外，在人类黑素细胞和角质形成细胞的共培养培养基中检测到裸露的黑色素[ 56 ]。此外，对人类皮肤的电镜研究发现，黑核在被角质形成细胞单独或成组吞噬之前，细胞外空间中没有任何膜[ 14 , 44 ]。此外，我们发现黑色素在被角质形成细胞内化后被单层膜包围，并且该膜大部分缺乏黑素体膜蛋白酪氨酸酶相关蛋白（TYRP）-1 [ 44 ]。许多因素被证明可以增强黑素细胞和角质形成细胞之间的黑色素转移。其中，α-黑素细胞刺激激素（MSH ）和内皮素-1（ET-1）显示出诱导黑素细胞分泌黑素体的能力[ 33,56,57 ]。我们的研究发现证据表明，黑色素细胞-角质形成细胞共培养物中 Rab11b 的缺失会阻止黑色素细胞分泌黑色素，从而导致黑色素转移受损 [ 44 , 58 ]。因此，这些发现进一步支持外切/吞噬作用耦合模型。我们注意到，据我们所知，从未有关于哺乳动物皮肤的电镜研究显示含有膜结合黑素体的黑素角体的报道。此外，我们最近表明，与黑素体相反，黑素核心的摄取依赖于 PAR-2 的存在和激活 [ 54 , 59 ]。因此，我们假设黑色素呈现给角质形成细胞的方式影响其进一步加工的方式，并表明在哺乳动物中，PAR-2 依赖性吞噬作用是主要机制。

尽管许多研究试图剖析皮肤细胞间黑色素转移的机制，但该领域的争议仍然存在。最近，Raposo 小组在共培养物和重建的人类表皮中显示了小凹在黑色素从黑素细胞转移到角质形成细胞中的关键作用[ 60 ]。尽管这一观察结果本身并不支持任何黑色素转移模型，但它显示了黑素细胞信号传导和膜重塑在皮肤色素沉着中的重要性。因此，考虑到文献中现有的证据，不能排除黑色素转移的多种机制并存以实现皮肤色素沉着。

3. 黑色素细胞分泌黑色素

我们和其他人之前的报告提供了支持黑素核胞吐作用的证据，与外切/吞噬作用模型一致[ 14,44,54,58 ]。事实上，人类皮肤样本的电镜分析揭示了黑素细胞和角质形成细胞之间的细胞外空间中存在裸露的黑色素。我们还发现证据表明，在转移到角质形成细胞之前，黑色素细胞的黑核胞吐作用的最后步骤是由小 GTP 酶 Rab11b 介导的[ 44 ]。有趣的是，Rab11 已被证明在细胞毒性 T 淋巴细胞裂解颗粒（也是 LRO）的胞吐作用中发挥作用 [ 61 ]。胞吐作用的关键步骤是将囊泡束缚到质膜上，这需要束缚因子，例如外囊。外囊是一种进化上保守的蛋白质复合物，由八个亚基组成[ 62 ]。该复合物是多种信号传导途径的重要整合者，充当膜运输的时空调节剂，并已被证明在不同的过程中发挥作用，包括癌细胞侵袭、细胞迁移、纤毛发生、自噬和胞质分裂 [ 63 , 64 ] 。我们最近通过在这一过程中涉及胞吐作用，对黑素体胞吐作用所需的分子机制提供了更多的见解（图2）。事实上，我们证明外囊复合体对于黑色素分泌至关重要，并且与小鼠黑色素细胞系中黑色素分泌上游的 Rab11b 相互作用 [ 58 ]。重要的是，我们的研究结果支持耦合外切/吞噬作用的模型，因为由于 Sec8 (EXOC4) 或 Exo70 (EXOC7) 外囊亚基或 Rab11b 耗尽引起的黑素核胞吐作用缺陷，导致黑色素向角质形成细胞的转移受损，导致黑素体在角质形成细胞中积累。黑素细胞树突尖端。这一观察结果意味着黑素体分泌而不是黑色素运输存在缺陷，因为观察到的表型与任何三方复合成分（即 MyoVa、Rab27 或 Melanophilin）的耗尽形成鲜明对比，其中黑色素在黑素细胞的核周区域积聚，其分泌是不受影响[ 44 ]。有趣的是，Stow 小组在 Rab11a 或 Rab11b 以及 Rab17 耗尽后发现了相同的表型 [ 40 ]。此外，Rab11a 耗尽后，Toll 样受体 (TLR)-2 激活刺激的黑素体转移会受到损害 [ 65 ]。因此，一些证据支持黑素细胞分泌黑色素以实现黑色素转移并因此实现皮肤色素沉着的需要。重要的是，只有耦合外切/吞噬作用的模型涉及此要求。

皮肤中黑色素通过外切/吞噬作用在黑素细胞和角质形成细胞之间转移的示意图。黑素体成熟并运输到黑素细胞外周后，Rab11b 被募集到黑素体膜，细胞器与外囊复合体相互作用，使黑素核分泌到细胞外空间。分泌后，黑色素核心被角质形成细胞以 PAR-2 依赖性方式吞噬。被角质形成细胞内化后，黑色核心遵循内吞途径，并与早期和晚期内体标记物共定位，储存在弱酸性和可降解的区室中，我们将其命名为黑色素角质体，使黑色素能够抵抗降解。

4. 角质形成细胞摄取黑色素

尽管角质形成细胞摄取黑色素对于皮肤色素沉着至关重要，但黑色素的内化途径仍然是个谜。尽管一些研究表明黑色素通过吞噬作用被角质形成细胞内化，但缺乏确凿的证据[ 44,47,50 ]。黑素体大小在 0.5 µm 和 2 µm 之间变化 [ 16 ]。因此，吞噬作用和巨胞饮作用是允许摄取如此大的货物的内化途径[ 66 , 67 ]。此外，PAR-2 是已知调节角质细胞吞噬作用的少数分子之一，并被证明可以促进黑色素的摄取[ 34,52,53,68 ] 。然而，除了调节角质形成细胞黑色素摄取和激活吞噬作用之外，PAR-2 在皮肤色素沉着中的功能仍不清楚。我们的小组证明，角质形成细胞通过不同的途径内化从黑素细胞分离的黑素核和黑素体，因为只有前者是 PAR-2 依赖性的（图2）[ 54]。由于 PAR-2 现已被确定为参与角质形成细胞黑色素摄取的受体，因此我们的结果进一步支持耦合外切/吞噬作用的模型，并且黑色素作为黑色核心转移。然而，尚不清楚 PAR-2 是否作为角质形成细胞中黑核的受体。

5. 角质形成细胞内的黑色素加工

尽管黑色素在人类皮肤角质形成细胞终末分化时消失，至少在较低的光型中，但它最初是在一个尚不清楚的过程中被保留的[ 69 ]。尽管之前的报告表明黑色素储存在角质形成细胞的溶酶体隔室内，但黑色素驻留在角质形成细胞内的储存室（黑色素角质体）仍然知之甚少[ 16,33,70 ]。据报道，自噬可调节原代人角质形成细胞中的黑色素降解[ 71 ]。此外，自噬激活剂降低人类重建皮肤培养物和皮肤外植体中的黑色素水平，而自噬抑制剂则增加黑色素含量[ 71 ]。此外，在肾小管上皮细胞中，PAR-2 激活被证明可以通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路抑制自噬 [ 72 ]。因此，在角质形成细胞摄取 PAR-2 依赖性黑色素后，可能会发生类似的自噬抑制，从而使黑色素在这些细胞内长期存在。图2）。考虑到 PAR-2 调节黑素核而不是黑素体内化，我们假设 PAR-2 在决定角质形成细胞内黑色素命运方面也是一个重要的分子参与者。事实上，我们报道角质形成细胞的降解能力并未受损，这可以解释为什么黑色素在这些细胞内产生抵抗[ 54 ]。此外，我们发现，在角质形成细胞内，黑核被早期内体抗原 (EEA)1、Rab5、转铁蛋白受体、溶酶体相关膜蛋白 (LAMP)-2 和 CD63 呈阳性的囊泡包围，尽管程度不同[ 54] ]。因此，我们的数据表明黑色素角质体是混合的或过渡的早期到晚期内体细胞器。重要的是，黑色素角质体仅表现出中等的酸化和水解能力[ 54 ]，这表明在皮肤角质形成细胞的分化过程中，有一个经过优化以保留黑色素的储存室。 Raposo 小组的研究结果支持了这一点，表明黑色素簇不是降解性细胞器，因为它们缺乏自噬和高酸性隔室标记物，即 LC3A、组织蛋白酶 V 和 D 以及 DAMP [3-(2,4-二硝基苯胺基) )-3'-氨基-N-甲基二丙胺][ 14 ]。然而，先前已报道表皮上层中存在一定程度的 LC3A 和组织蛋白酶 V [ 73 ]。

众所周知，黑色角质体在角质形成细胞的细胞核上形成核上帽或“阳伞”，保护它们免受紫外线的伤害。这种定位被证明依赖于细胞质动力蛋白和动力蛋白在核周区域聚集黑色角质体[ 74 ]。此外，最近的研究表明，黑色素转移到角质形成细胞后的顶端分布受到中心体和中心粒卫星的调节[ 75 ]。重要的是，微管和肌动蛋白细胞骨架网络似乎可以维持增殖角质形成细胞顶端区域的黑色素角质体，保护这些细胞免受紫外线引起的损伤。这种机制可以控制角质形成细胞分裂过程中黑色素的位置，并影响色素在表皮中的分布。因此，重要的是还要考虑角质形成细胞极化和分化在角质形成细胞内黑角质体定位和加工中的作用。

6. 结论和未来展望

在过去的几十年里，人们进行了广泛的研究来表征皮肤中黑色素转移的模式。在这里，我们回顾了收集的证据，这些证据强烈支持耦合外切/吞噬作用的模型。然而，该模型可以与其他模型共存，最有可能与脱落囊泡模型共存。为了协调这两种模型，我们提出，在稳态条件下，外切/吞噬作用优先用于转移黑色素，而在紫外线暴露诱导的晒黑等应激反应下，黑素细胞可以支持其他转移机制，试图快速为角质形成细胞提供更多的黑色素。黑色素，增加皮肤色素沉着。此外，在晒黑过程中，黑色素可以从黑素细胞转移到角质形成细胞，但也可以在表皮上层的角质形成细胞之间转移，作为第一反应机制。由于黑色素是一种已知的活性氧 (ROS) 清除剂，并且众所周知，紫外线会增加 ROS，因此很容易推测角质形成细胞交换黑色素以保护更多受影响的区域，而黑色素细胞则上调黑色素合成以应对氧化应激。未来的研究应继续在不同情况下测试每个模型，例如基础条件、氧化应激或紫外线刺激。此外，应该推广更多的生理设置，例如重建人类皮肤表皮模型，因为皮肤结构是其功能的关键。该领域的一个主要缺陷是使用的体外模型多种多样，从黑色素瘤细胞系到动物细胞系，包括小鼠、鸡、豚鼠和与人类色素系统截然不同的无脊椎动物。例如，小鼠不含表皮黑素细胞，因此黑色素转移仅发生在毛囊中。因此，需要仔细考虑模型之间的变异性以及每个模型和所用动物的色素系统之间的内在差异。尽管近年来取得了显着的进展，但仍需要开发更准确的生理学方法来明确解决这个神秘的话题。这对于开发新的、有针对性的方法来调节色素沉着不足/色素沉着过度情况下的皮肤色素沉着至关重要，这也可以具有重要的美容应用。