恶性肿瘤的靶向治疗

陈照亮 滨州市中心医院

精准医学概念的提出，使恶性肿瘤的治疗更加精准，治疗疗效也得到不断提高，使治疗相关不良反应大大降低。而不同的肿瘤类型，有着不同的肿瘤发生机制，针对不同的分子机制，涌现了一大批的肿瘤靶向药物。

就不同肿瘤类型的靶向治疗药物最新应用情况分类概述如下。

1、头颈部鳞癌：EGFR被认为头颈鳞癌致癌基因，约80%-90%头颈鳞癌存在EGFR过表达，而EGFR过表达与侵袭性强及不良预后相关，目前已有一些针对EGFR的药物，如西妥昔单抗和尼妥珠单抗，它们均属于EGFR单克隆抗体。对于头颈部鳞癌，EGFR单克隆抗体通过竞争性结合受体，阻止受体继续结合配体后激活，最终阻断EGFR介导的信号传导通路，抑制细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用。

2、肺癌：肺癌的靶向治疗药物较多，相关驱动基因阳性会激活下游信号通路，导致癌细胞的生长、增殖、迁移。非小细胞肺癌中有意义的常见驱动基因有：EGFR、ALK、ROS1。针对EGFR突变信号通路的靶向药物有：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥西替尼、阿美替尼等；针对ALK融合基因阳性的靶向药物有：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、劳拉替尼等；针对ROS1融合阳性的靶向药物有：克唑替尼、塞瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼等；针对BRAF V600E基因突变的靶向药物有达拉非尼、曲美替尼；针对met14外显子跳跃突变的靶向药物有赛沃替尼。针对RET基因融合的靶向药物有普拉替尼。针对NTRK基因突变的靶向药物有拉罗替尼、恩曲替尼等。在非鳞非小细胞肺癌中，推荐使用可选择性与人血管内皮生长因子VEGF相结合的贝伐珠单抗。在小细胞肺癌中，靶向治疗药物进展较少，目前获批用于三线治疗小细胞肺癌的是安罗替尼，安罗替尼是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

3、乳腺癌：原癌基因HER-2正常情况下处于非激活状态，激活的HER-2癌基因会引起核内转录水平、有丝分裂增加，引起细胞增殖、分化、迁移，进而形成肿瘤。HER-2基因过表达在乳腺癌中比较常见，HER-2阳性患者拥有较差的无病生存期和总生存率。因此，针对HER2的靶向治疗十分重要，最常见的靶向药物是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等单克隆抗体药物；还有针对HER-2的小分子TKI靶向药物，如：拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼等；除此之外，还有作用于HER-2的抗HER-2 ADC药物，比如：T-Dxd, T-DM1等，这两种药物的区别是偶联的药物不同。对于存在BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者，奥拉帕尼也可作为治疗选择。

4、胃癌：对于 HER-2阳性的胃癌患者，可联合使用曲妥珠单抗靶向治疗。维迪西妥单抗是我国首个自主研发的抗体偶联药物，目前推荐运用于HER-2过表达的晚期胃癌。晚期胃癌患者，也可使用阿帕替尼、雷莫芦单抗抗血管生成靶向治疗。

5、原发性肝癌：索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼是口服的多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的多种受体酪氨酸激酶，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥多重抗肿瘤作用。阿帕替尼、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗等抗血管靶向药物也批准用于晚期肝癌的治疗。卡博替尼是一个多靶点的广谱抗癌药，也可运用于晚期肝癌的二线治疗。

6、胆管癌：胆管癌的靶向药物较少，晚期胆管癌可使用仑伐替尼；针对NTRK基因融合阳性的胆管癌可运用拉罗替尼、恩曲替尼等靶向药物；瑞戈非尼可作为晚期胆管癌的二线用药；BRAF V600E基因突变的胆管癌可使用靶向药物达拉非尼、曲美替尼。

7、结直肠癌: RAS基因及BRAF基因野生型的晚期结直肠癌，可选用抗EGFR靶向药物西妥昔单抗；而有突变者一般选用贝伐珠单抗靶向治疗；晚期结直肠癌的三线治疗用药可选用瑞戈非尼及呋喹替尼，它们都是多靶点抑制剂，呋喹替尼的作用靶点是VEGFR1/2/3。瑞戈非尼的作用靶点包括VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR、RET、KIT等。

8、胃肠间质瘤：对于晚期非PDGFRA D842V突变的胃肠间质瘤，一线推荐伊马替尼靶向治疗；但若存在KIT外显子9突变，提示对标准剂量伊马替尼治疗的敏感性不佳，需要提高治疗剂量。存在PDGFRA D842V突变及PDGFRA 外显子18突变的胃肠间质瘤人群，对大多数靶向药物存在原发性耐药，研究显示阿伐替尼对这类人群有较好的肿瘤抑制作用。有NTRK融合的胃肠间质瘤，可选用拉罗替尼。

9、食管及食管胃交界部癌：其中HER-2阳性的腺癌，可选择曲妥珠单抗靶向治疗联合全身化疗。对于晚期肿瘤的后线治疗，可选择阿帕替尼或安罗替尼等抗血管生成靶向药物进行治疗。

10、肾癌：目前批准用于肾癌的抗血管靶向药物有：舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、仑伐替尼等；mTOR激酶在致癌PI3K/AKT/mTOR信号通路调控中起关键作用，mTOR抑制剂依维莫司、替西罗莫司也被用于曾经治疗失败的晚期肾癌。

11、淋巴瘤：CD20是表达于90%B细胞来源的恶性淋巴瘤细胞表面的膜蛋白，对于CD20阳性B细胞淋巴瘤，可使用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗靶向治疗；其中CD20阳性滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤，还可以选用奥妥珠单抗治疗。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号通路中的关键蛋白分子，参与B细胞的增殖、运输、黏附。在恶性肿瘤中广泛表达。故抑制其活性可产生抗肿瘤效应；在套细胞淋巴瘤中，已经批准BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼用于复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗。HDAC是组蛋白修饰过程中的一类重要酶，催化调控组蛋白乙酰化，当组蛋白去乙酰化水平增加，会影响正常细胞周期，诱发肿瘤，HDAC抑制剂作为抗癌药原理是通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，提高乙酰化水平，从而促进肿瘤细胞生长停滞及凋亡；目前HDAC抑制剂西达本胺已被用于复发难治性的外周T细胞淋巴瘤。对于ALK阳性外周T细胞淋巴瘤患者，也可以选用克唑替尼靶向治疗。维布妥昔单抗是靶向作用于CD30蛋白的一种抗体偶联药物，目前已经批准用于CD30阳性的复发难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤的治疗。硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，可阻断多种蛋白的降解，最终阻碍细胞周期进程，促进细胞凋亡，目前研究显示对多种淋巴瘤有效。

12、尿路上皮癌：抗体偶联药物维迪西妥单抗已获批可用于尿路上皮癌。FGFR受体是一类典型的受体酪氨酸激酶，通路被激活后，在生长发育、神经调节、代谢调节等生物学过程中发挥重要作用；FGFR的高表达、突变会导致其信号通路异常激活，促使肿瘤细胞异常生长。针对FGFR2/3突变的晚期尿路上皮癌患者，使用泛FGFR抑制剂厄达替尼可发挥抗肿瘤作用。

13、卵巢癌：卵巢癌最常用的靶向药物是抗血管靶向药物贝伐珠单抗，该药一般联合化疗使用，并进行化疗后的单药维持治疗，也可用于铂敏感复发卵巢癌的再次治疗。BRCA1/2基因是抑癌基因，两个基因表达的蛋白可以修复DNA中双链断裂的部分，属于同源重组修复，介导DNA的双链断裂修复；PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，重要功能是介导DNA的单链断裂修复。如果只是PARP酶介导的单链断裂修复途径出现问题，细胞仍然可依赖BRCA基因介导的同源重组修复在双链断裂时进行修复，如果BRCA基因发生突变，同源重组修复本身存在缺陷，那么使用PARP抑制剂会引起细胞死亡。所以对于化疗后维持治疗患者，若存在BRCA1/2基因突变者，可选用PARP抑制剂奥拉帕尼或尼拉帕尼靶向治疗。

14、恶性黑色素瘤：晚期恶性黑色素瘤，若BRAF V600突变，首选达拉非尼联合曲美替尼治疗，也可使用维莫非尼；若携带有KIT突变，可选用伊马替尼靶向治疗。

15、胰腺癌：厄洛替尼是靶向作用于EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，尼妥珠单抗是靶向作用于EGFR的单克隆抗体，厄洛替尼或尼妥珠单抗与吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌均能达到临床获益。另外，若存在BRCA1/2胚系突变，对于治疗后无疾病进展的患者，可考虑奥拉帕利维持治疗。

16、软组织肉瘤：晚期软组织肉瘤靶向治疗以培唑帕尼、安罗替尼、瑞戈非尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂为代表。主要通过抑制肿瘤增殖、抗肿瘤血管生成等机制发挥抗肿瘤作用。

17、神经内分泌肿瘤：发病率较低，治疗上主要以抗肿瘤增殖及控制激素相关症状为主。目前抗肿瘤的靶向药物主要有：依维莫司、索凡替尼、舒尼替尼等。