慢性肾脏病与甲状腺功能减退的关系（uptodate202303））

李

慢性肾脏病患者的甲状腺功能

引言
正常情况下，肾脏对几种甲状腺激素的代谢、降解和排泄有重要作用。因此，肾功能受损会导致甲状腺生理紊乱就不足为奇了。下丘脑-垂体-甲状腺轴的所有层面都可能会受到影响，包括激素合成、分布和排泄的改变。

因此，慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）患者常见甲状腺功能检测结果异常。然而，尿毒症综合征与甲状腺功能减退症的症状有所重叠，因此需要谨慎解读这些检测结果。但对于每例CKD患者，通过查体诊断和甲状腺功能检测通常可准确评估甲状腺状态。

流行病学资料显示，濒临透析前慢性肾病患者发生甲减的风险增加[1,2]。很多病例会出现亚临床甲减。

肾病综合征患者中甲状腺激素代谢的变化，以及非甲状腺疾病中甲状腺功能的一般问题，均详见其他专题。
甲状腺激素的代谢
正常情况下，肾脏主要通过肾小球滤过来促进碘的排泄。在肾衰竭患者中，碘的排泄减少而血浆无机碘浓度升高，这会导致甲状腺对碘的摄取增加[3]。体内总无机碘增加可能会阻止甲状腺激素合成（Wolff-Chaikoff效应）。这种变化也许可解释为何慢性肾脏病患者中甲状腺肿和甲减的发生率略高[4]。

肾衰竭患者的碘暴露增加也有可能导致甲减。例如，一项研究中4例接受腹膜透析的儿童发生了碘过载和甲减，这是因为其长期暴露于外接短管中聚维酮碘浸渍的纱布[5]。儿童获得性甲减的其他问题和原因详见其他专题。
T3水平较低—大多数终末期肾病（End-stage Kidney disease， ESKD）患者的血浆游离T3水平下降，这提示在外周T4向T3的转化减少[6-8]。这种异常并不伴有T4向无代谢活性的反式T3（reverse T3， rT3）转化增加，因为血浆rT3水平通常正常。该发现可区别CKD患者与慢性病患者[6，8]。在慢性病患者中，T4向T3的转化同样减少，但T4向rT3的转化增加。

这些变化是指总T3浓度的变化。而ESKD患者的血清T3硫酸盐循环水平可能增加，原因可能是肾脏清除率下降[9]。

总T3水平较低也可能反映了代谢性酸中毒[10]和蛋白结合减少。关于后者，循环甲状腺激素通常与甲状腺激素结合球蛋白（thyroid hormone-binding globulin， TBG）结合，少数与前白蛋白和白蛋白结合。尽管不伴肾病综合征的CKD患者的循环TBG和白蛋白水平通常正常，但肾脏清除能力受损引起的代谢废物滞留可能会抑制激素与这些蛋白质的结合。例如，尿素、肌酐、吲哚类和酚类都能强烈抑制T4与蛋白质的结合[11]。这种抑制作用可能是某些慢性肾脏病患者血清T4水平较低的原因。另一种可能的影响因素是，这些抑制T4与蛋白结合的物质可能也会阻止T4与测量其水平的固相基质（如，树脂和活性炭）结合[12]。（参见“尿毒症毒素”）

游离脂肪酸和肝素也会干扰T4与TBG的结合。因此，血液透析期间常出现的血清T4水平一过性升高可能是由于常规使用了肝素来防止透析管凝血[13]。

血浆游离T3水平较低还可能与生存率降低和营养不良-炎症综合征相关[14，15]。后者是透析患者中常见的慢性疾病，与细胞因子水平明显升高相关。（参见“肾功能不全中的炎症”）

下丘脑-垂体功能障碍—慢性肾脏病患者中的促甲状腺激素（促甲状腺激素，TSH）血浆浓度通常正常[6，7，16]。不过，TSH对外源性促甲状腺素释放激素（促甲状腺素释放激素， TRH）的反应往往钝化且延迟，需要很长时间才能恢复至基线水平[17，18]。肾脏清除率降低可能与这种恢复延迟有关，因为TSH和TRH通常由肾脏排泄。然而，激素反应钝化还表明存在下丘脑-垂体水平功能紊乱，可能由尿毒症毒素诱发。与正常人相比，慢性肾脏病患者的TSH水平在傍晚时上升减少[19]，TSH的脉冲式分泌振幅变小[20]。

尽管有这些干扰，但TSH的释放仍会随甲状腺激素循环水平的变化而适当变化。外源性T3可降低TSH水平[16]，并可完全抑制外源性TRH的促分泌作用[17]。另一方面，甲状腺切除术后TSH合成有适当增加[21]。这在临床上很重要，因为尿毒症患者出现甲减时TSH水平会升高（与正常人一样）[6]。

临床意义
最初认为T3水平较低是慢性疾病的适应性反应，但现发现其与CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率相关[15，22，23]。例如，一项研究纳入210例血液透析患者，发现T3水平较低（尤其是在为期38个月的研究期间持续较低）与全因死亡率和心血管死亡率升高相关，风险比分别为2.7和4.0[23]。T4水平较低也与全因死亡率和心血管死亡率相关，但TSH没有这种相关性。T3、T4或TSH与非心血管死亡率无关。另一项研究发现，启用腹膜透析时T3水平较低是远期全因死亡率和心血管死亡率的预测因素，且不受合并症以及营养和炎症标志物的影响[24]。还有待确定低T3和T4是其他一些与死亡率关联更紧密的临床过程的标志物还是与之具有因果关系，这种关联的病理生理学基础也有待确定。

一般情况下，慢性肾脏病与甲减在临床上有许多共同之处。除了总T3水平和血浆游离T3水平较低以外，这两种疾病还有多种其他共同症状，包括寒冷耐受不良、浮肿、皮肤干燥、嗜睡、易疲劳和便秘。此外，ESKD患者中甲状腺肿的发生率明显增加[6，25]。尽管有这些发现，目前仍然认为大多数CKD患者的甲状腺功能正常，因为TSH和游离T4血浆浓度正常，基础代谢率和肌腱松弛时间也正常[6，7，16，26]。

后一种现象很重要，因为其表明用于诊断肾功能正常者甲减的某些临床表现也适用于肾功能受损者。肾脏病患者可发生甲减，其甲减发生率可能略高于一般人群[6,27]。若发现血清TSH浓度升高，且多伴有血清游离T4浓度降低和TBG水平正常，则可确诊肾脏病患者的甲减（流程图1）[6]。深肌腱松弛延迟可进一步确认诊断。

尽管大多数尿毒症患者的甲状腺功能正常，但有一些证据表明组织对T3的反应性下降[16]。虽然肾衰竭患者的基础氧利用率正常，但给予T3类药物后没有观察到预期的增加。还有人提出，T3生成减少可最大程度减少蛋白质分解代谢，从而具有保护作用[21]。

甲状腺大小—慢性肾脏病患者的甲状腺通常增大[28]，其发生机制尚不明确。上文提到的甲状腺激素代谢的细微变化似乎不足以产生这种改变。肾衰竭有可能引起了某种不明的致甲状腺肿因子蓄积。

结节和癌—慢性肾脏病患者的甲状腺结节和甲状腺癌发生率可能略高[4，27]，其原因尚不明确。

总结

●慢性肾脏病患者的甲状腺激素–慢性肾脏病（CKD）可导致多种甲状腺代谢紊乱，表现为血清游离T3和总T3水平较低，而反式T3（rT3）和游离T4水平正常。血清TSH浓度正常，且大多数患者的甲状腺功能正常。
●临床意义–CKD患者T3和T4水平较低与死亡率增加相关，尤其是心血管死亡。还有待确定低T3和T4是其他一些与死亡率关联更紧密的临床过程的标志物还是与之具有因果关系。