Good综合征

小鱼

Good综合征合并肺孢子菌肺炎一例并文献复习

我们的Case 漳医呼吸科文献推送 2018-12-27 08:39

摘要：

目的：提高对Good综合征并发肺孢子菌肺炎的认识和诊断水平。方法：报道一例Good综合征并发肺孢子菌肺炎临床表现、诊断治疗经过以及转归。以“Good综合征”且“肺孢子菌”为检索词检索万方数据库和中国知网；以“Good syndrome” 或 “Good’s syndrome” 且 “pneumocystis”为检索词检索PubMed数据库，检索时间截至2018年3月。结果：46岁的女性患者，胸腺瘤切除术后3年出现咳嗽、咳痰、气喘。血免疫球蛋白定量分析显示免疫球蛋白下降，符合Good综合征诊断。经皮肺穿刺病理明确肺部病变为肺孢子菌肺炎。给予复方磺胺甲恶唑联合注射免疫球蛋白治疗后，患者肺部病变较前轻度好转后出院，但在出院1月余后死亡。PubMed、万方数据库、中国知网共检索到7篇Good综合征合并肺孢子菌肺炎相关文献，共6例患者。男性4例，女性2例，年龄43～74岁。临床症状以咳嗽、气喘、发热为主。所有患者免疫球蛋白G均低于参考值。预后除1例死亡，其余随访症状均好转。结论：不明原因免疫球蛋白缺陷病人应该考虑Good综合征可能；若Good综合征患者肺部出现感染病灶，要警惕并发肺孢子菌肺炎。

关键词：Good 综合征；胸腺瘤；肺孢子菌；肺炎

Good 综合征是1954年由Robert Good发现并首次报道的一种罕见的胸腺瘤合并免疫缺陷联合症状。尽管Good 综合征目前尚无明确的诊断标准，但是WHO专家委员会/国际免疫学会联合会已经将其归类为原发性免疫缺陷病的一种特殊类型[1]。Good综合征主要的特征是由于外周血B细胞减少或缺乏、低丙种球蛋白血症以及细胞免疫缺陷造成细菌、真菌以及病毒条件致病的易感性增加[2]。本病较为罕见，本报道一例Good综合征并发肺孢子菌肺炎（pneumocystispneumonia, PCP），同时进行文献回顾，提高对该病发病机制、诊断、临床特点及治疗的认识。

临床资料

患者女，46岁，因“反复咳嗽、咳痰、气喘2个月”于2014年9月26日入院。患者入院前2个月出现咳嗽、咳痰，痰呈黄脓痰，伴气喘、头晕、乏力，当地医院予抗感染、解痉平喘、利尿处理后仍气喘明显，为进一步治疗，来我院诊治。既往3年前患者行胸部CT检查发现右侧心膈角软组织密度肿块（大小约14×12×12cm）（图1），于我院进一步行“右胸径路胸腺肿瘤切除术”，术后病理提示AB型胸腺瘤。体检：身高158cm，体重50kg，体温36.8℃，脉搏84次/分，呼吸26次/分，血压120/80mmHg。神志清楚，急性面容，双下肺可闻及散在干啰音，未闻及湿性啰音。实验室检查：血气：酸碱度7.49，二氧化碳分压 30.3mmHg，氧分压 31.8mmHg；血常规、肝肾功、凝血功能正常；胸部CT提示胸腺瘤术后改变，双肺弥漫性磨玻璃影（图2）。入院后予高流量吸氧，哌拉西林舒巴坦（3g 3次/d）联合莫西沙星（0.4g 1次/d）抗感染，解痉平喘等治疗，但患者气喘逐渐加剧，氧分压持续下降，并出现发热（37.7℃），予进一步转入重症监护室进行机械通气辅助呼吸，因患者病情进展快，加用伏立康唑（0.2g 2次/d）抗真菌以及奥司他韦抗病毒（75mg 2次/d）治疗。多次痰找抗酸杆菌、痰细菌培养、痰真菌培养、咽拭子甲型H1N1流感脱氧核糖核酸、人类免疫缺陷病毒抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原抗体、抗双链脱氧核糖核酸抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性，而血免疫球蛋白定量分析显示免疫球蛋白G（2.130g /L；参考值7.0～16.0g/L）免疫球蛋白A（0.37g/L；参考值0.7～4.0g/L）免疫球蛋白M（0.181g/L；参考值0.4～2.3g/L）均低于正常水平，进一步检查并未发现CD4 T细胞比例（67.70％；参考值26～61％)下降、CD8 T细胞比例为20.60％，CD4/CD8 T细胞比值为3.29，符合Good综合征诊断，结合胸部CT提示双肺弥漫性磨玻璃影，考虑合并PCP可能，予加用复方磺胺甲恶唑（1.44g 3次/d）抗感染治疗以及静脉注射免疫球蛋白（2.5g/d）治疗10 d后，患者气喘有较前好转，并予脱机，进一步行CT引导下经皮肺穿刺明确诊断，穿刺病理提示PCP（图3），继续予复方磺胺甲恶唑治疗1个月，患者仍咳嗽、气喘，但较前缓解，复查胸部CT提示双肺多发磨玻璃影较前略吸收（图4），建议继续住院治疗，患者因经济原因于2014年11月15日自动出院。出院后电话随访，患者仍反复气喘，并于出院1月余后死亡。

文献复习

以“Good综合征”且“肺孢子菌”为检索词通过万方数据库和中国知网对中文文献进行检索，检索时间截至2018年3月，未见相关报道。通过手工检索到中文文献1篇[3]。以“Good syndrome” 或 “Good’s syndrome” 且 “pneumocystis”为检索词通过PubMed数据库进行检索，检索时间截至2018年3月，共检索到Good综合征合并PCP相关文献6篇[2,4-8]。合并中英文文献，共纳入6例病例。男性4例，女性2例，年龄43～74岁。临床症状以咳嗽、气喘、发热为主。影像学改变以磨玻璃影以及广泛分布结节为主要表现。所有患者免疫球蛋白G均低于参考值。预后除1例死亡，其余病人随访症状均好转（表1）。

讨论：

胸腺瘤患者经常合并有多种自身免疫表现，如单纯红细胞再生障碍、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力、低丙种球蛋白血症等。胸腺瘤合并有成人起病的免疫缺陷称为Good综合征，其发病年龄多在40～50岁[2]，但也有发生于儿童的报道[9]，无明显性别差异[10]。本例病人发病的年龄符合既往报道。文献检索的6例Good综合征合并PCP病例年龄范围43～74岁。免疫缺陷可发生于胸腺瘤诊断之前或之后。有文献报道成人起病的低丙种球蛋白血症患者中胸腺瘤发生率为10％[11]，而胸腺瘤患者中合并有低丙种球蛋白血症大约为6％～11％[11,12]。

Good综合征免疫缺陷具体发病机制尚不清楚，目前至少有两种假说。一是基于小鼠实验中观察到骨髓基质细胞分泌的干扰素样的细胞因子抑制前B细胞的生长和分化[13]，另外胸腺基质细胞的上清液能够促进B细胞的生长[14]，提示胸腺有影响B细胞生长以及成熟的潜能。二是胸腺瘤中的T细胞或自身抗体会抑制B细胞产生免疫球蛋白以及前B细胞生长[15]。Good综合征患者体液免疫以及细胞免疫均有缺陷，因此容易合并细菌、真菌、病毒机会性感染。最为常见的感染并发症是呼吸道感染，尤其是荚膜细菌[2]，其他的感染还有菌血症、白色念珠菌菌血症、腹泻、尿路感染以及皮肤感染等[2]。在病原学方面，Kelesidis等[10]分析了152例Good综合征，他们发现流感嗜血杆菌以及假单胞菌属是最为常见的致病原，而病毒感染致病原主要是巨细胞病毒感染，其中152例Good综合征患者有32例感染了巨细胞病毒。PCP是获得性免疫缺陷综合征患者中常见的机会性感染，但在Good综合征患者中较为罕见，目前只有极少数报道，通过中英文文献检索目前发现6例病例[2-8]。

Good综合征原发病治疗主要包括胸腺瘤切除及静脉注射免疫球蛋白。外科手术切除胸腺瘤能够防止胸腺瘤局部浸润以及远处转移[16]，而肿瘤切除的完整性是其重要的长期预后因素[16,17]。但是胸腺瘤切除术并不能使免疫功能得到恢复。因此免疫球蛋白替代疗法是目前治疗Good综合征最有效的治疗方法。适当剂量的免疫球蛋白能够改善B细胞缺陷所致的体液免疫缺陷症状。有文献报道免疫球蛋白替代疗法能可预防感染发生，减少住院率，降低抗生素使用[2]。一个关于免疫球蛋白治疗Good综合征的疗效回顾性分析显示30例患者中有23例呼吸道细菌感染的发生率显著减少[2]。通过文献复习6例Good综合征合并PCP，所有病例治疗均以静脉注射免疫球蛋白联合抗感染治疗（复方磺胺甲恶唑），其中有5例病例治疗后症状得到缓解。

本例病人通过静脉补充免疫球蛋白联合复方磺胺甲恶唑抗感染治疗，患者症状有较前缓解，但胸部CT并没有完全吸收，仍有气喘发作，出院后短时间死亡。我们认为该例免疫球蛋白用量不足以及抗PCP疗程不足有关。Wang等[5]报告了一例Good综合征的病人并发PCP以及播散型巨细胞病毒感染，周期性给予静脉注射免疫球蛋白，剂量为500 mg/kg，连续5天，随访1年，定期监测血免疫球蛋白水平正常，患者未再发生感染。Agarwal等[18]报告了一例Good综合征合并巴贝斯虫病，另一例合并卡波西肉瘤，两例均每个月予静脉注射免疫球蛋白，每次量为400 mg/kg。目前认为免疫球蛋白最好是定期给予静脉注射，但剂量并没有统一。Tarr等[2]认为治疗过程中需定期监测血免疫球蛋白水平，使免疫球蛋白G水平维持在5g/L以上。

Good综合征的预后一般认为比其他原发的免疫缺陷更差[2]。在一个单中心的原发免疫缺陷患者回顾性分析提示在Good综合征诊断后5年生存期为70％，而X-连锁无丙种球蛋白血症以及普通变异型免疫缺陷病患者几乎为100％。10年生存期的分别为33％对比95％[19]。对另外一组152例Good综合征患者回顾性分析发现其病死率为46％[10]。国内报道10例Good综合征患者中有4例在确诊5年内死亡[3]。

综上所述，在一些不明原因的免疫缺陷患者中应当考虑Good综合征，以便早期进行胸腺疾病以及免疫状况筛查。Good综合征主要的死亡原因是感染、自身免疫性疾病、血液系统并发症方面。早期足量的注射免疫球蛋白替代治疗能够降低感染风险，减少不必要的抗生素使用以及减少住院时间。

参考文献：

[1] Primaryimmunodeficiency diseases. Report of an IUIS Scientific Committee.International Union of Immunological Societies. Clin Exp Immunol, 1999, 118(Suppl 1): 1-28.DOI: 10.1046/j.1365-2249.1999.00109.x.

[2] Tarr PE, SnellerMC, Mechanic LJ, et al. Infections in patients with immunodeficiency withthymoma (Good syndrome). Report of 5 cases and review of the literature.Medicine (Baltimore), 2001, 80(2): 123-133.DOI: 10.1097/00005792-200103000-00005. 

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