氢分子与基因调控学习笔记

丁文京北美医学教育基金会

氢分子与基因调控学习笔记
基因和环境之间的复杂相互作用涉及神经精神疾病的多个方面，从确定个体的发病脆弱性到影响其对治疗干预的反应。从这个角度来看，更好地理解生物体对环境刺激的反应并提供协调和适应的反应似乎至关重要。在中枢神经系统中，神经元可塑性和神经传递是整合基因和环境刺激之间复杂相互作用的主要过程。特别是，即时早期基因（IEG）是这些相互作用的关键组成部分，因为它们为神经元活动的快速和动态反应提供了分子框架，同时通过调节广泛基因的表达为持久和持续的适应提供了可能性。因此，IEG与神经元活动以及中枢神经系统内的各种高阶过程密切相关，如学习、记忆和对奖励的敏感性。
动物实验结果表明，富氢水能上调Treg和下调miR-21、miR-210和NF-κB表达,对全脑缺血/再灌注大鼠的神经保护作用。
用脂多糖激活视网膜小胶质细胞，然后用氢饱和培养基或不含氢的正常培养基处理。qRT-PCR用于检测这两组之间miR-9、miR-21和miR-199的表达差异。此外，通过Western印迹法检测脂多糖诱导的信号蛋白，包括Myd88、IKK-β、NF-κB和PDCD4的表达。氢分子调节脂多糖激活的视网膜小胶质细胞中miR-9、miR-21和miR-199的表达。
氢处理显著下调miR-9和miR-21，上调miR-199；氢处理后Myd88和IKK-β的表达降低，而PDCD4增加，NF-κB的表达没有显著变化。
口服氢水可增加胃内生长素的表达和分泌，氢水的神经保护作用被生长素受体拮抗剂和生长素分泌拮抗剂所消除。
氢气通过靶向3号染色体抑制肺癌进展。
氢分子在许多人类疾病及其动物模型中，尤其是帕金森病中。氢水已显示对帕金森病患者具有疾病调节作用，对实验性帕金森病模型小鼠具有神经保护作用。然而，氢补充不会导致纹状体变化，表示间接影响。
氢调节各种信号转导途径和许多基因的表达。氢分子通过修饰氧化磷脂介体的自由基链式反应依赖性生成来调节基因表达。
将培养细胞暴露于氢依赖性的自氧化磷脂物种可减少Ca（2+）信号转导并介导各种基因的表达。在培养的细胞中，氢抑制自由基链式反应依赖性过氧化，并恢复增加的细胞Ca（2+），导致Ca（3+）依赖性基因表达的调节。氢可能通过改变氧化磷脂介体的自由基依赖性生成，通过Ca（2+）信号转导途径调节基因表达。
大鼠肝脏的表达谱表明，氢对正常大鼠个体基因表达水平的影响最小。
摄入氢饱和饮用水可上调肝脏氧化还原相关基因。在大鼠中研究了给药氢分子饱和饮用水（氢水）对肝脏基因表达的影响。使用DNA微阵列，在施用氢水4周后，在肝脏中检测到548个上调基因和695个下调基因。基因本体分析显示，氧化还原相关蛋白的基因，包括羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，在上调基因中显著富集。
基因本体分析显示氧化还原相关基因上调。在啮齿动物疾病模型中，分析了单个基因和蛋白质的表达。在许多疾病模型中，氢下调促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF-）  α、 白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-12、干扰素（干扰素-γ、 和高迁移率族盒1（HMGB1）。
氢通过调节巨噬细胞的信号转导抑制脂多糖/IFNγ诱导的NO生成，并改善小鼠的炎性关节炎，为氢对炎症的影响以及两种气体信号分子（NO和氢分子）之间的功能相互作用提供了分子基础，这与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的诱导减少有关（Itoh, et al. 2011.）。
急性肺损伤仍然是重症患者发病率和死亡率的主要原因。一氧化氮和氢分子联合治疗小鼠急性肺损伤模型。
在一项小鼠模型的研究中，通过气管内给予脂多糖（脂多糖）诱导小鼠急性肺损伤模型。在脂多糖给药3小时后5分钟开始，用吸入20 ppm的NO、2%氢或NO+氢治疗动物。我们发现，脂多糖攻击小鼠表现出显著的肺损伤，其特征是组织病理学和组织学评分恶化、湿干重比和氧合指数（氧张力与吸入氧分数的比率[Pao2/Fio2]），以及支气管肺泡灌洗液（BALF）中的总蛋白，其通过单独的NO或氢处理而减弱。使用NO和氢的联合治疗具有更有利的效果，两者之间具有显著的相互作用。虽然单独吸入NO后，肺组织中的硝基酪氨酸水平显著升高，但在吸入NO和氢的混合物后，其水平显著降低。此外，单独使用NO或氢治疗可显著减弱脂多糖诱导的肺中性粒细胞募集和炎症，如BALF中肺髓过氧化物酶活性、总细胞和多形核中性粒细胞的下调所证明的，以及BALF中的促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和6以及高迁移率族盒1）和趋化因子（角质形成细胞衍生的趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白1α和2以及单核细胞趋化蛋白1）。NO和氢联合治疗对肺炎症反应有更有利的作用。此外，NO和氢联合治疗可更有效地抑制脂多糖诱导的肺早期和晚期核因子κB活化以及肺细胞凋亡。此外，吸入NO和氢的联合治疗也可显著减轻多微生物败血症的肺损伤。亚阈值浓度的NO和氢的联合治疗对脂多糖和多微生物脓毒症诱导的肺损伤仍具有显著的有益作用。总的来说，这些结果表明，使用NO和氢的联合治疗可提高急性肺损伤的治疗效果。
Liu H, Liang X, Wang D, et al. Combination therapy with nitric oxide and molecular hydrogen in a murine model of acute lung injury. Shock. 2015;43(5):504–11.
NO和氢联合治疗对肺炎症反应有更有利的作用。此外，NO和氢联合治疗可更有效地抑制脂多糖诱导的肺早期和晚期核因子κB活化以及肺细胞凋亡。此外，吸入NO和氢的联合治疗也可显著减轻多微生物败血症的肺损伤。亚阈值浓度的NO和氢的联合治疗对脂多糖和多微生物脓毒症诱导的肺损伤仍具有显著的有益作用。总的来说，这些结果表明，使用NO和氢的联合治疗可提高急性肺损伤的治疗效果。