嗜酸性肉芽肿性多血管炎

Fanshl

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种可累及全身多个系统的、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性系统性血管炎。

EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，绝大多数首发表现为喘息样发作和鼻-鼻窦炎症状。随着病情进展，全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害。

EGPA可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器。EGPA的发病机制包括ANCA介导的血管壁损伤和嗜酸粒细胞浸润。ANCA介导的EGPA以肾脏受累为主，还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎等，周围神经病变发生率较高；而嗜酸粒细胞浸润介导的EGPA则以肺部受累为主，心脏受累（如心包炎和心肌病）、胸腔积液和发热的发生率较高。

EGPA全身症状主要表现为全身不适、发热、乏力、食欲缺乏、体重减轻等，可持续数月至数年不等，无特异性 。EGPA自然病程可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，但不是所有EPGA患者均会经历3个分期，且分期没有明显的界限，可同时出现喘息、嗜酸粒细胞浸润和血管炎的表现 。血管炎期往往在哮喘症状发生的3～9年后出现，神经系统症状出现常提示患者已进入血管炎期。

Ⅰ期 ( 变应性前驱期) : 前驱期 96% ～ 100% 患者出现哮喘，但进展至血管炎期时哮喘会有所改善。47% ～ 93% 患者可出现鼻息肉、过敏性鼻炎、反复发作的鼻窦炎等上呼吸道症状，哮喘、上呼吸道症状可持续数月至数年。Ⅱ期 ( 外周血嗜酸粒细胞增多和组织嗜酸粒细胞浸润期) : 外周血嗜酸粒细胞大于 10% ，组织嗜酸粒细胞浸润肺、心脏、胃肠道等，其中肺部最常受累，约占 2 /3，多表现为游走性气道、肺浸润，至血管炎期可出现肺泡出血。心脏受累表现为左心室或全心衰竭、心律失常、心肌梗死、心包炎等，症状较重且预后差。胃肠道受累主要见于小肠，患者出现不能解释的腹痛，消化道出血，甚至穿孔。Ⅲ期 ( 威胁生命的系统性血管炎期) : 发热、体重减低、虚弱等全身症状明显，出现周围神经、肾脏、皮肤等脏器受累表现，其中周围神经受累约占 65% ～ 76%，主要表现为外周单神经病、多发单神经病或混合性运动感觉周围神经病，常累及腓神经、正中神经、胫神经及尺神经，文献报道中枢神经受累相对少见，可表现为惊厥、意识错乱、昏迷、脑梗死、颅内出血等。肾脏受累多表现为免疫复合物沉积所致局灶性节段性坏死性肾小球肾炎，患者出现蛋白尿、血尿，大多预后较差。皮肤受累时，表现为可触及的紫癜、皮下结节、斑丘疹、坏疽等，多位于四肢及头皮。

外周血嗜酸粒细胞增多是EGPA的特征之一，可出现于病程的任何阶段。外周血嗜酸粒细胞的比例常高于10%，是EGPA诊断依据之一。但是，服用糖皮质激素的患者嗜酸性粒细胞分类计数可不增高。患者C-反应蛋白、血沉可升高，约 90% 的患者血IgE 升高。研究报道 31%～38% 的EGPA患者免疫荧光检测 ANCA为阳性，其中核周型 ANCA(p-ANCA) 占 74%～90% ，几乎所有的 p-ANCA均为 抗髓过氧化物酶抗体 (MPO-ANCA) ；胞浆型 ANCA(c-ANCA)阳性者仅占 10%。

值得注意的是，嗜酸性粒细胞对糖皮质激素治疗非常敏感。诱导痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒细胞明显增高也是重要特征之一，EGPA患者BALF中嗜酸粒细胞的比例可高达25%以上。

约40%的EGPA患者检测p-ANCA阳性，但是ANCA阴性时不能排除EGPA的可能性。ANCA阳性的EGPA患者临床特点更接近其他ANCA相关性血管炎，在器官系统受累的发生率上，肾小球肾炎、肺泡出血和周围神经病变更常见于ANCA阳性患者，ANCA 诱导中性粒细胞激活、脱颗粒，导致血管内皮细胞损伤，并诱导 B 淋巴细胞凋亡，使疾病反复发作，临床上多表现为小血管炎的特点；ANCA阴性患者在遗传学上更类似于哮喘。心脏受累常见于ANCA阴性者。嗜酸粒细胞在外周及病变区聚集，激活后释放大量嗜酸颗粒蛋白，各种细胞因子及毒素直接或间接可导致组织损伤，临床上多表现为心肌炎、心包炎及胸腔积液等。

病理学检查对EGPA的诊断非常有帮助。EGPA病变可以累及肺脏、心脏、肾、皮肤、胃肠道、淋巴结、胰腺及脾脏等，典型的表现为肉芽肿和坏死性病变，坏死灶内可见嗜酸粒细胞、嗜酸性坏死碎片或夏科-雷登结晶，周围有类上皮细胞和多核巨细胞形成的肉芽肿。病变早期没有出现血管炎时，可仅见组织内嗜酸粒细胞浸润。血管炎期，可见小至中等大小的血管壁纤维素性坏死、嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润。嗜酸粒细胞主要分布在血管壁内层，可同时表现为坏死及肉芽肿形成。这种损伤进展缓慢，直到血管壁纤维化及管腔闭塞。病变后期，病理表现为小血管栓塞、血管壁弹力纤维破坏，嗜酸粒细胞浸润不明显。

影像学表现

鼻窦炎表现。肺部表现为多变的游走性病变，激素治疗后短时间内变化明显。常见的影像学异常包括广泛的支气管壁增厚、斑片状磨玻璃影和肺纹理增粗，还可出现多发小叶中心结节、树芽征、小结节、空气潴留、支气管痰栓、肺气肿、实变灶、支气管扩张、肺小血管纹理增粗、肺不张、肺间质性改变、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液及胸膜增厚等，这些肺部影像学表现是EGPA与难治性哮喘鉴别的重要依据之一。

X线胸片检查多表现为斑片状或非肺段性实变或结节，病变多位于中下肺野，具有游走性，可伴有支气管壁增厚、胸腔积液等。

EGPA 胸部影像表现多种多样，归纳如下: 1) 肺内病变：双肺磨玻璃密度影，最常见，双侧多发、边界不清，可散在分布；肺实变影，多呈双侧多灶性、非节段性、游走性，常位于肺外周或散在分布；肺结节影，多见于p-ANCA 阳性的 EGPA 患者，结节大小不等，形态可规则或不规则，分布无明显特征，小叶中心结节多见，大结 节 影 相 对 少 见；小叶间隔增 厚，多累及肺外周；支气管壁增厚，多见于严重哮喘的患者，可伴管腔扩张，病变程度与患者哮喘病程长短有关，哮喘病程长者，支气管病变较重，但有研究者认为，支气管壁增厚对 EGPA 的诊断作用不大。2) 肺外病变: 纵隔或肺门淋巴结肿大；单侧或双侧胸腔积液；心影增大、心包增厚、心包积液等。此外，EGPA 累及肺气腔时，CT 主要表现为肺实变、肺磨玻璃密度影、结节等，累及气道时可见支气管壁增厚、支气管扩张、小叶中心结节、树芽征、马赛克征等征象，文 献报道气腔受累为主的EGPA患者对激素治疗反应好于气道受累为主者。

肺部影像特征与病理的关系 EGPA 肺部病理特征包括哮喘性支气管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、血管外肉芽肿及血管炎，肺内血管炎多以非坏死性嗜酸性粒细胞浸润为主要特征，表现为明显的嗜酸粒细胞浸润及局灶性嗜酸性坏死。影像上的气腔病变病理上主要表现为嗜酸性粒细胞性肺炎和机化性肺炎，气道病变表现为气道平滑肌增生肥大、大气道壁坏死及嗜酸性粒细胞的浸润。肺内病变：HRCT上，肺实变或磨玻璃密度影的病理基础为肺泡腔或肺泡壁嗜酸性粒细胞浸润，部分肺泡腔内可混有纤维成分，同时伴有坏死性肉芽肿及局灶坏死性毛细血管炎。激素治疗后，病变常缓解迅速，可仅残留少许嗜酸粒细胞浸润及机化性肺炎； 小叶中心结节病理上表现为大量嗜酸粒细胞及淋巴细胞对细支气管壁浸润，部分可观察到淋巴滤泡形成，另可见周围散在分布、累及肺泡壁的坏死性毛细血管炎，小叶中心结节形成也可能与肺小血管炎及小血管扩张有关；＞1cm 肺结节病理表现为毛细血管炎相关肺泡出血，肉芽肿以及嗜酸性粒细胞浸润、坏死性血管炎；支气管壁增厚与气道壁嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润、气道壁坏死、气道平滑肌增生等相关；小叶间隔增厚病理基础为小叶间隔水肿、嗜酸性粒细胞浸润及轻度纤维化，患者可伴有正常心功能或心功能不全。肺外病变：胸膜或心包增厚多因嗜酸性粒细胞浸润，纵隔或肺门淋巴结肿大系反应性增生及嗜酸性粒细胞浸润，严重心功能不全患者可见到严重心肌炎及坏死性心血管炎。

总之，HRCT上双肺磨玻璃密度影、斑片实变影、小叶中心结节或肺小结节，支气管壁增厚或管腔扩张、小叶间隔增厚等是 EGPA 常见的胸部影像表现。对于哮喘、外周血嗜酸性粒细胞计数升高、伴有多器官受累的患者，实验室检查ANCA 阳性，应考虑到 EGPA 的可能。病理活检虽可提供血管炎的证据，但临床诊断更为常用。

2022年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）新版EGPA分类标准：临床标准：阻塞性气道疾病（+3）、鼻息肉（+3）、多发性单神经炎（+1）；实验室及病理活检标准：嗜酸粒细胞计数≥1×10^9 /L（+5）、病理示血管外嗜酸粒细胞为主的炎症（+2）、cANCA/抗PR3抗体阳性（－3）、镜下血尿（－1）。在排除类血管炎后，总分≥6分，诊断为中小血管炎的患者可被归类为EGPA 。

EGPA一旦确诊，需详细评估呼吸系统、肾、心脏、胃肠道和（或）外周神经等多器官受累情况。

ANCA在EGPA中的诊断价值
在30％～35％的EGPA患者中可以检测到髓过氧化物酶（MPO）特有的ANCA。对患有嗜酸粒细胞性哮喘和临床症状（包括全身症状、紫癜、多发性神经病、原因不明心脏病、胃肠道或肾脏疾病和/或肺部浸润或出血）提示EGPA的任何患者，应使用抗原特异性免疫检测法检测MPO-ANCA 。
与ANCA阴性的EGPA患者相比，MPO-ANCA相关的EGPA患者具有更多的血管炎特征，例如肾小球肾炎，神经病变和皮肤表现。但是，MPO-ANCA既不灵敏也不特异，不足以判断患者是否应被归类为“血管炎性”或“嗜酸性”EGPA。现有证据表明，无论是否存在ANCA，EGPA患者的血管炎均可发生。
在过去的几年里，EGPA的分类方案继续发展，并将ANCA检测作为一种有价值的诊断帮助。在哮喘和嗜酸粒细胞增多的临床背景下，MPO-ANCA阳性高度提示EGPA，但ANCA阴性并不能排除EGPA的诊断 。2022年ACR/EULAR的EGPA新分类标准则将cANCA或抗PR3抗体阳性作为减分项之一纳入分类标准中 。
EGPA的鉴别诊断
1、肉芽肿性多血管炎（GPA）：既往称为韦格纳肉芽肿，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管，上下呼吸道及肾脏最易受累。该病无喘息样症状，外周血嗜酸粒细胞增高不明显，主要是c-ANCA和（或）抗PR3-ANCA阳性，X线胸片特征性表现包括结节、空洞，且表现为多形、多变，活检组织病理可见少量嗜酸粒细胞 。
2、显微镜下多血管炎（MPA）：主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、 皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。无明显喘息症状，外周血嗜酸粒细胞无明显增高，p-ANCA和（或）抗MPO-ANCA阳性，且阳性率高于EGPA。活检组织病理无嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿病变 。
3、结节性多动脉炎：是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎，多以皮疹和周围神经系统损害为主，几乎不累及肺部，无哮喘的典型临床表现。肾脏受累以肾脏动脉受损为主，肾小球几乎不受累，因此临床无肾小球肾炎的表现。外周血嗜酸粒细胞比例增高不明显，ANCA阴性，病理活检以非肉芽肿性血管炎表现为主 。
4、IgG4相关性疾病（IgG4-RD）：为多器官受累的自身免疫疾病，血清学检查提示血清IgG4水平>1350 mg/L，IgG4/IgG升高伴低补体血症。受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化而有肿大或结节/硬化性病变，肺部病理肺间质支气管血管周围、小叶间隔和（或）胸膜内大量淋巴浆细胞浸润，IgG4 + /IgG + 浆细胞比例>40% 和（或）IgG4 + 浆细胞数>10个/高倍视野；伴闭塞性静脉炎或闭塞性动脉炎；且席纹状纤维化或浸润的淋巴细胞周围有纺锤状细胞增生 。
嗜酸粒细胞增多相关性疾病：

1、遗传性（家族性）高嗜酸粒细胞增多症

2、继发性（反应性）高嗜酸粒细胞增多症

3、原发性（克隆性）高嗜酸粒细胞增多症

4、特发性高嗜酸粒细胞增多症等 。
结语
EGPA是ANCA相关性血管炎中最罕见的类型，其临床表现多样且缺乏特异性，常被延误诊断。随着病情进展，EGPA可累及全身多个器官和系统并造成不可逆的器官损害。外周血嗜酸粒细胞增多是EGPA的特征之一，可出现于病程的任何阶段。ANCA介导的血管壁损伤主要累及肾脏，患者还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎、周围神经病变等。ANCA阳性结果有助于EGPA的诊断。与ANCA阴性的EGPA患者相比，ANCA相关的EGPA患者具有更多的血管炎特征。在哮喘和嗜酸粒细胞增多的临床背景下，MPO-ANCA阳性高度提示EGPA，但ANCA阴性并不能排除EGPA的诊断。EGPA需与风湿科的其他血管炎、IgG4-RD、嗜酸粒细胞增多相关性疾病等多种疾病进行鉴别诊断。