<h1><div>临床工作中，常常遇到多发肿瘤的问题。多原发恶性肿瘤 （MPMNs）指同一患者体内一个或者多个器官、组织同时或先后发生2种或2种以上的原发恶性肿瘤，又称为多原发癌、重复癌等。Moertel 根据多原发癌（ MPCs） 出现的时间顺序不同，将其分为同时性和异时性多原发癌，≥2 种的恶性肿瘤先后发生的时间间隔≤6个月为同时性原发癌（SC）；>6个月的则为异时性 原发癌（MC）。我们最近就遇到这样一个病例，先来看看其影像学表现：</div><b>简要病史</b>：男， 54岁。间断右侧胸痛1周。开始隐痛，后逐渐加重，无放射性疼痛，无咳嗽、咳痰、发热，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等症状，2天前右侧胸背部出现多个疱疹。发病以来，患者精神、食欲可，大小便正常，体重未见增减。<br>体格检查：T36.3℃，P86次/分，R20次/分，BP124/87mmHg，精神安静，神志清楚，自主体位，查体合作，口唇正常，咽无充血，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心界不大，心率86次分，律齐，各菲膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。<br></h1> <h5>左下肺靠近脊柱旁的磨玻璃灶边缘清楚，有短细毛刺和浅分叶，其间可见明显增粗的肺静脉。</h5> <h5>左下肺后基底段可见一环形磨玻璃灶。</h5> 左下肺后外基底段一纯磨玻璃灶，边缘浅分叶和段段细毛刺。 <h5>肺动脉</h5> <h5>增粗的肺静脉</h5> <h5>支气管位于肺动脉内侧进入病灶内。</h5> 左后基底段环形磨玻璃灶 左后外基底段纯磨玻璃结节 <h1><b>多发癌肿是怎么回事？其发生的原因是什么？</b><br>多原发癌主要发生在组织类型相似的器官，多见于上呼吸道、上消化道、泌尿生殖系统、成对器官。肿瘤形成是一个多因素、多步骤、多基因的过程。同时癌风险因素有烟酒史、头颈部及上呼吸道、上消化道肿瘤史，多原发癌风险因素有放化疗、免疫抑制及肿瘤综合征。<div><b>发病的原因</b></div><div><b>环境因素</b></div><div>相似类型组织在相同致癌原 ( 槟郎、烟酒等) 的长期刺激下，细胞内部发生变异，该区域最终形成肿瘤，这就是“区域癌化”理论。烟草相关肿瘤 ( 主要是上呼吸道、上消化道及泌尿系肿瘤) 患者再发这一区域烟草相关肿瘤风险明显增加，尤其是首发癌后未戒烟的患者。</div><div><b>基因因素</b></div><div>据报道，5% ～ 10% 的肿瘤出现在先天性肿瘤易患人群。KOTNIS 等发现，吸烟和 TP53、人类 X 射线交叉互补修复基因 ( XＲCC1) 、微粒体环氧化物水解 酶( MEH) 基因多态性是烟草相关多原发癌发生的主要风险因素。</div><div><b>年龄因素</b></div><div>年龄是肿瘤发生的独立危险因素，随着年龄的增长，各系统肿瘤发生率均明显增加; 多原发癌主要发生在老年人身上，尤其是＞70 岁的高龄人群。主要可能是：1) 生存时间延长，致癌因素的累积效应；2) 免疫监视功能减退，不能有效清除细胞分裂过程中形成的异常细胞；3) 细胞分子发生改变，衰老组织对致癌因素敏感性增加。</div><div><b>代谢因素</b></div><div>糖尿病与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症等密切相关，上述情况可能引发细胞生理、生长、调节等过程发生改变，从而形成肿瘤。</div><div><b>医源性因素</b></div><div>放疗、化疗联合治疗后非霍奇金淋巴瘤的发生率有可能进一步增加。研究显示，肿瘤治疗的致癌作用具有滞后效应，可以发生在治疗后的任意时间。放化疗主要通过影响 DNA 的合成和功能从而导致细胞无法正常分裂。糖皮质激素及免疫抑制剂主要是削弱患者免疫功能，导致免疫监视功能低迷。</div><div><b>肿瘤免疫因素</b></div><div>患者免疫功能在首发癌后由于肿瘤相关损害 ( 手术损伤、放化疗、营养状态的改变等) 受到抑制，肿瘤易感性增加，但是，由于癌细胞或其他细胞分泌的细胞因子的作用，激发和增强了患者对肿瘤的免疫功能，预后较好; 随着时间的推移，免疫功能逐渐耗竭，情况最终恶化；同时癌患者生存期较短，免疫功能来不及被激发和增强。</div><div><b>癌前病变和肿瘤的影响</b></div><div>癌前病变和肿瘤是多原发癌的一个独立风险因素，如果不能及时脱离致癌原，则进展为肿瘤的风险极大。</div><div><b>体内激素 </b></div><div>女性生殖系统具有相同的胚胎来源，可作为单一形态功能单位，与乳腺一起同为雌激素作用靶器官，是多原发癌常见部位，可能是激素造成的区域效应所致。<br></div><div><br></div><div><b>发病机制</b><br>在人类癌变过程中，致癌因素不单单只作用于单个或少数细胞，而是作用于致癌因子刺激的整个上皮区，使该区域组织与肿瘤相关的基因发生不同程度的异常，从而形成一些易发生癌肿的敏感区，由于不同类型组织细胞敏感性及致癌因子刺激性强弱本身的不同，受同种刺激的上皮组织发生癌变会有时间先后的差异从而产生多原发恶性肿瘤 （MPMNs）。根据此理论，食管 MPC 的发病过程可以理解为，食管全程是一个处于癌化的不同阶段的整体区域组织， 当各种致病因素不断累积到一定段，在食管的不同部位便会先后或同时出现一个或多个癌灶，遗传因子上可见不同的癌灶表现为同一种肿瘤因子的改变。 随着分子生物技术的不断发展，对癌前病变克隆的分析有助于发现预测疾病进展的分子标志物，可以通过分子标志物对癌变高风险人群进行预测和筛查。<br></div><div>SLAUGHTEＲ 等发现，黏膜持续暴露在烟酒刺激下，个别干细胞基因发生改变并不断分裂。随着时间的推移，干细胞与子代细胞获得额外的基因改变，由单克隆性变为多克隆性，并逐渐取代正常黏膜，形成癌前病变; 由于基因改变的蓄积效应，部分区域黏膜形成首发癌，其他部分形成原发癌或者复发癌; 在处理首发癌时，如果辅以放化疗，会加速基因改变的进程; 这就是区域癌化理论，其目前被广泛接受，主要用于解释头颈部、上呼吸消化道、泌尿生殖系统等部位肿瘤多发或者术后复发现象。<br>杂合性丢失 ( LOH)是指某一基因的两个等位基因发生不同程度的突变。两个等位基因均未发生基因突变时，会通过抑癌基因抑制肿瘤的发生; 而当其中一个明显突变时，另一个便处于失活状态，不再有抑制肿瘤的功能，细胞就会转化为癌细胞。部分患者上述基因变异由父母遗传而来，而这种先天性因遗传变异导致的肿瘤多发的现象称为肿瘤综合征。</div><div><br></div></h1><h5>参考文献<br>孙俊杰等：多原发癌病因及发病机制的探索.中国全科医学. 2017,20(09)</h5><h5>陈学燕等：多原发恶性肿瘤临床特点及发病机制的研究进展.中日友好医院学报 2019 年第 33 卷第 1 期</h5>