医海拾貝 纪念尼克松总统签署美国《国家癌症法》五十周年

曾昭时

2021年12月20日

1971年平安夜前一天，也就是12月23日，美国总统理查德·尼克松在白宫签署《国家癌症法》（見下图），该法案将战胜癌症列为国家优先事项，并向国家癌症研究所分配了大量资源，包括绕过国会批准的预算，这是给美国人民送上的一份圣诞节大礼，吹响了美国向癌症宣战的号角。

　　1971年12月21日尼克松总统签署《国家癌症法》（照片引自互联网）

　　《国家癌症法》（照片引自互联网）

　　近50年來美国国立癌症研究所的预算增加了25倍，从1971年的2.27亿美元增加到2019年的60亿美元，总计投入了 1378 亿美元。全国范围内癌症研究中心数量已经扩大到71个，分布在36个州和哥伦比亚特区，这些都为癌症的研究和癌症的临床诊断治疗的进步发挥了重大作用。

見证历史 总统签此文件用的笔

美国纽约的斯隆凱特林癌症纪念中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center 简称：MSKCC) 是美国历史最悠久，最著名的癌症中心，它至今仍珍藏着当年尼克松总统签署此法案时用过的笔。在MSKCC 的Rockefeller研究大楼底层有一间用Benno. Schmidt的名字命名的会议室，会议室后面的墙上,悬挂着一个木制的金色镜框,镜框里框着1971年12月23日,美国总统尼克松签署《国家癌症法案》时,和应邀参加签署仪式的时任 MSKCC董事会主席的 Benno. Schmidt先生握手的照片,镜框的中部是一段关于这张照片的文字说明,镜框的下方框着尼克松签署此法案时用的笔,笔上刻着“ White house"(白宫)。按照传统,总统用好多只笔来签文件,之后便将这些笔当作纪念的礼物送给见证签署仪式的人。

　　

陈列在斯隆凯特林癌症纪念中心的1971年尼克松总统签署《美国癌症法案》时用的笔

近50年来美国癌症死亡率大幅下降

统计的数据证实近50年来美国的癌症无论是发病率还是死亡率在男女性中都是呈下降的趋势，下面这张图将1975年到2015年这40年间的统计数字作成曲線图，上半部分的三条曲线（上面一条是男性，下面一条代表女性，中間一条是不分性別，男女总和）是癌症的发病率。下面的三条曲线是癌症的死亡率。曲线清楚地显示美国的癌症无论是发病率还是死亡率在1990年左右达到高峰，此后开始并保持了下降的趋势，资料表明2015年至今的6年中，这种下降的趋势仍然在继续。

1975年至2015年美国男女性癌症的发病率（上半部）和死亡率（下半部）（图片引自互联网）

新近发表在《JAMA Oncology》（《美国医学会杂志-肿瘤学》）的题目为“《国家癌症法》通过 50 年后在降低癌症死亡率方面取得的进展”一文中详细分析了五十年美国癌症死亡率的变化，资料证明、和50年前相比，美国癌症的整体死亡率大幅下降。

新近发表在JAMA Oncology的資料

美国排名前15的癌症依次为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、白血病、宫颈癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、口腔和咽癌、大脑及中枢神经系统癌症、肾癌以及食管癌。在这15的癌症中，有12种癌症的死亡率下降，其中下降幅度最显著的是胃癌、宫颈癌和结直肠癌，分别下降了72%、 69%和56%。其次为卵巢癌（41%）、乳腺癌（39%）、前列腺癌（39%）、白血病（31%）、膀胱癌（27%）、肺癌（13%）、非霍奇金淋巴瘤（11%）。肾癌死亡率仅有微弱的下降，为4%。只有食管癌、脑癌和胰腺癌死亡率分别上升了8%、8% 和3%。

从 1991 年到 2018 年，美国癌症整体死亡率下降了 31%，这意味着挽救了 320 万人的生命，其中最后一年即2017 年至 2018 年的降幅达2.4% ，这是有史以来创纪录的最大的降幅。

癌症的早期筛查建奇功

美国对子宫颈癌，大肠癌，前列腺癌和乳腺癌这四种癌症建立起明确的筛查指南。

根据大规模的研究发现如果定期对女性进行宫颈癌的筛查，可以早期发現宫颈癌。筛查是採用巴氏涂片检查（Pap tests），涂片经染色后在显微镜下检查可以发現癌前变化的细胞异常。发明这个方法的科学家叫Georgios Papanikolaou），该项技术也就以他的姓氏前三个字母Pap命名。它的诞生让宫颈癌的早期筛查成为可能，其死亡率也随之锐减一半。时至今日，半个多世纪前诞生的巴氏涂片依旧是宫颈癌筛查的主要方法。为表彰他卓越的贡献，他获得1950年拉斯克临床医学研究奖。 1978年美国邮政局为他发行了一張癌症早期发现的纪念邮票。

1978年美国邮政总局为巴氏塗片的发明人Georgios Papanikolaou博士发行了一张纪念邮票 （照片引自互联网）

纤维结肠镜的问世使结肠镜的普查成为可能，结肠镜检查既可以早期发现癌症，又能将良性的息肉切除以阻止其癌变。以往要求对50-75岁的人群进行筛查，近年来，美国癌症协会又提出将结直肠癌筛查启动时间提早到45岁。通过肠镜的普查，美国大腸癌症的死亡率从1971年每10万人中28.8例降至2019年的12.8例，下降了56%。

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因，目前每年约导致34,000例死亡，实验室的研究发現前列腺癌可以产生前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)，通过篩查PSA可以发現早期无症状的前列腺癌，目前美国的前列腺癌死亡率从1971年每10万人中30.3例降至2019年的18.4例，下降了39%。

乳房钼靶X线查可在女性感觉到乳房肿块之前发现肿瘤， 应用乳腺钼靶X光片检查发现的乳腺导管原位癌，其治愈率可达到95%以上 ，这种筛查的方法实现了对乳腺癌的早期诊断和治疗，是目前乳腺癌死亡率下降的重要原因,

红絲带运动

 抗癌被列为国家的战略，这不仅需要广大的医务和科研工作者的努力，也需要提高全民的防癌抗癌的意识。

为了提高妇女的防癌特别是乳腺癌的意识，著名的慈善家，伊诗·兰黛化妆品公司的前付总裁伊芙琳·兰黛，以自己患乳腺癌的亲身经历积极宣传妇女要警惕乳腺癌,大力倡导乳腺癌的预防和早诊早治。1992年10月伊芙琳·兰黛和美国《自我》杂志主编彭尼女士共同设计粉红丝带，首创以佩戴粉红丝带为标志的乳腺癌早预防、早发现和早治疗的全球性运动。美国各地成千上万名妇女自豪地在胸前佩戴上了粉红丝带,如今这粉红丝带成为全球公认乳腺癌防治运动的标志,并把每年十月定为世界乳腺癌防治月。

戒烟宣传功不可抹

研究认为美国癌症死亡率下降的另一个原因和吸烟人数减少有关，吸烟是多种癌症特别是肺癌、口咽部癌，以及膀胱癌的危险因素。在法案通过后，美国国立癌症研究所与政府一起推动了提高烟草税、推动立法对烟草广告和销售的限制、对无烟环境的倡导等措施，同时在全国范围大力宣传戒烟，使吸烟率大幅下降。统计数字证实美国成人的吸烟率从1975年的42%，下降至目前的14%，吸烟率的大幅下降促进了与烟草有关癌症死亡人数的大幅下降。

癌症的診斷和治療進步長足

近五十年來無无论是癌症的诊断和治疗都有很大的进步，特别是影像学的的发展简直是突飞猛进。法案诞生前医生拥有的影像学的手段就是X光检查，1971年，CT扫描的发明使得医生第一次能清晰的看到脑组织中的肿瘤，CT的出现使医生能够发现许多类型的肿瘤，确定它们的大小，形状和位置，为制定治疗方案提供了极大的帮助，随后又出现了在CT的引导下进行精准部位（如脑部，脊柱）的放疗，并诞生了一门全新的学科 Interventional Radiation (介入放射学)。此后又发明了核磁共振，正电子发射断层显像CT(PET-CT) 等影像学检查的手段。PET-CT把病灶的功能代谢和解剖形态进行同机融合，使用注射显像剂来查看高度代谢活跃的细胞，可以追踪到体积很小的癌肿和远处转移的病灶。

目前在各种诊断出的癌症中有50%以上的病人可以通过外料手术、放射和化疗以及这几种疗法相结合的所谓的“综合治疗”治愈，近年来新出现的以基因检测指导的靶向治疗、免疫治疗，进一步提高癌症患者的生存率，使癌症的治疗又上到了一个新的台阶。

五十年来对肿瘤预防，诊断和治疗中一些突破性的进展見下表：

50年癌症預防、診断、治疗的重大进展

参考《ASCO Connection 》编写

癌症基础研究的几个里程碑

近五十年来随着分子生物学、基因组学、基因检测等学科和技术的发展，人类对癌症的认识超过了过去几个世纪的总和。科学家们在分子水平上研究认识癌症，获得一些具有里程碑意义的重大突破，并开发出了相应的的诊治癌症的策略和创新疗法。

1976 年：逆转录病毒癌基因

美国的Varmus和Bishop博士发现正常鸡细胞的 DNA 中含有一个与禽肉瘤病毒的致癌基因相关的基因，该基因会导致鸡患癌。 癌症的产生是由于人体正常基因中的某些基因发生了变异，这些变异可能因人体细胞在分裂和DNA复制过程中出现的差错，或者由外来致癌因子引起，从而引起细胞无限制地分裂。并提出了癌症是由体细胞基因突变导致关键分子途径失调而引起的遗传性疾病的理论，为后续的癌症生物学革命书写了开端。由于 Varmus和Bishop博士在癌基因領域开創的貢獻，他俩在1989年获得诺贝尔医学奖。

下图是2010年Dr. Varmus 在我珍藏多年的1989年报道他获得诺贝尔医学奖的剪报上的签名，当他看到我保存了二十多年颜色己经发黄了的这張剪报非常吃惊，他笑嘻嘻地把他的大名“Harold Varmus”签在照片中他穿的衬衣上，并和我合影。我将这張剪报和照片定做了一个镜框，挂在我书房的墙上,做为永久的纪念。

Dr. Varmus 在报道他获得诺贝尔医学奖的剪报上签名

小注：1993年，克林顿总统提名Varmus为国立卫生研究院(NIH)院长，2000年Varmus任纽约私立的斯隆凯德林癌症纪念中心（MSKCC ）总裁和CEO，10年后他又回到NIH,担任美国国家癌症研究所（NCI）的所長。

BRCA1/2

1994年第一个乳腺癌基因（BRCA1）被发现。第二年即1995年又发现了第二个乳腺癌的基因 BRCA2 。它们是乳腺癌和卵巢癌等肿瘤的抑制基因，突变可导致癌症的发生。BRCA1 / BRCA2 基因突变携带者，患乳腺癌或卵巢癌风险将大幅上升。

　　BRCA1和BRCA2基因

乳腺癌BRCA1/2基因突变的基因检测，彻底改变了遗传性乳腺癌的风险评估方式。对于BRCA1/2基因突变的妇女，其一生中罹患乳腺癌的危险为80%，因此提出了对携带BRCA1/2的女性进行预防性乳房切除术，可以使乳腺癌发生率下降93%。好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)帶头亲身实践，自曝因携带BRCA1基因，切除双侧乳腺，二年后又切除了卵巢，以降低罹癌风险。

TCGA

TCGA是癌症基因體圖譜的英文缩写（The Cancer Genome Atlas，TCGA），是2005年美国国家癌症研究所和国家人类基因组共同发起的癌症基因组图谱的一个大型研究计划，此計畫大規模地收集癌症病人的腫瘤組織以及相匹配的正常組織，進行包括临床数据，基因组变异，mRNA表达，miRNA表达，甲基化等数据的分析，癌症基因组图谱全面描述了人类基因组中与癌症有关的变异，打造完整的癌症基因組資訊。

TCGA是一个非常重要的癌症数据库，已經蒐集33種不同的腫瘤型態，超过20000個癌症病人的資料，并鉴定出了在许多癌症中作为关键驱动因素的体细胞突变。通过分析系統性的瞭解惡性肿瘤形成、生長、轉移等過程的分子生物基礎及病理機轉相關的基因體變化 ，以期能预防癌症的发生，促進癌症早期診斷，推动靶向的药物研发，加速治療發展的步伐。

TCGA相关的研究成果己按照癌症不同部位分别发表，下图是发表在“自然”杂志（Nature)的大肠癌TCGA的论文，本人有幸参与了此课题，图片右下侧的作者名单中红线所标是本人英文名Zhaoshi Zeng 。

　　大肠癌 TCGA的论文发表在2010年的Nature

免疫治疗让卡特成为美国最长寿的总统

2015年8月20日，年近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己患了晚期黑色素瘤，并已转移到肝和脑，外科手术从他的肝脏中取出了一个转移的病灶，目前他的脑部还有四个黑色素瘤轉转移的斑点，他透露医生拟定下一步的治疗方案中包括免疫抗癌新药KEYTRUDA。仅仅四个月后卡特又宣布经过治疗他脑部的轉移消失了，消息迅速传遍了全球，免疫治疗的效果如此之好令世人震惊。如今六年过去了，卡特已經97岁了，仍然健在，成为美国历史上最长寿的总统。

卡特总统宣布自己患黑色素瘤脑转移接受免疫治疗效果非常好 （引自互联網）

　　上世纪九十年代日本科学家Honjo和美国科学家Allison 的研究中发現PD-1 和CTLA-4在免疫识别破坏肿瘤细胞的机制中起着重要的作用，阐明了通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，发挥免疫系统的力量攻击癌细胞，使癌细胞死亡。这个重大发现是腫瘤免疫治疗里程碑，因為他倆的杰出貢獻，2018年Tasuku Honjo教授和Allison获得诺贝尔医学奖 (小注：2004至2012年，Allison教授在纽约MSKCC担任免疫系主任）。

2018年诺贝尔医学奖得主。（引自互联网）

卡特总统接受的治疗方法属于PD-1/PD-L1免疫疗法，，这种药物是由Merck公司研发生产，于2014年获FDA加速批准，用于黑色素瘤，是美国批准的首个PD-1抑制剂。目前此疗获准用于治疗包括肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等十多种癌症。

靶向治疗

分子生物学的进展使人们能从分子水平研究认识癌变的机理，发现基因突变是细胞癌变的主要原因，如果能确定引起细胞癌变的驱动基因，并找到突变的靶点，针对这个致癌位点来设计相应的药物，这个药物进入体内能精准地杀灭肿瘤，这就是靶向治疗。靶向治疗使肿瘤的药物治疗从细胞毒性药物的时代跨越到基于基因测序的精准治疗新时代。

　　射靶

研究证明HER-2基因（人类表皮生长因子受体2）在正常组织中不表达，而在某些乳腺癌中过度表达，而且这种异常表达和乳腺癌的生存率下降有关，科学家们把HER-2当作靶点，开发出了靶向HER-2的单克隆抗体Herceptin，（中文名：赫赛汀，曲妥珠单抗）大大提升了HER-2阳性乳腺癌患者存活率，这是人类首次根据致癌基因作为靶標精准治疗癌症，1998年获得FDA批准上市，成为第一个靶向治疗的药物，自从赫赛汀上市后，已经治愈了上百万的乳腺癌患者。三位发明的科學家因他們的杰出貢獻获得2019年拉斯克临床医学奖。

抗癌“神药”格力卫

第一个小分子化合物酪氨酸激酶抑制剂的靶向药物是用来治疗慢性髓系白血病（CML）的。CML的发病机理是由于两条染色体之间发生的交错易位，9号染色体上的Abl基因，与22号染色体上的BCR基因连到了一块，产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶，导致不受控的细胞分裂，引起癌症。科学家们将BCR-Abl融合基因锁定为靶标，设计出酪氨酸激酶抑制剂Glivec（中文名：格力卫，伊马替尼).。前几年在国内热播的电影《我不是药绅》中说的用来治疗白血病的神药就是这个药。

2002年Glivec 获FDA批准临床使用，整个审批过程只用了不到三个月的时间，创了FDA审批药物的最快历史记录。不久美國《时代》杂志将格力卫的问世做为重大的事件放在杂志封面，和通常选择人物头像的设计不同，封面的通栏大字写着：在对抗癌症的战争里，我们有了新的弹药（見下图），格列卫胶囊躺在封面的右下角，上面写着：这些就是子彈。

2009年拉斯克临床医学奖授予为Glivec作出重大贡献的三位科学家，其中包括MSKCC 的Charles Sawyers教授。

肺癌的靶向治疗是靶向治疗最为活跃的领域之一，2004年美國和日本的研究发現癌细胞表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）的蛋白质功能失常的肺癌患者，对一种特异性靶向EGFR蛋白质的药物呈显著反应。研究的结果开启了肺癌精准医疗时代。已有多种针对肺癌靶向治疗的药物问世，提高了非小细胞肺癌（NSCLC）的5年生存率，延長了晚期肺癌生存期。，

目前大约已有100种靶向治疗的药可用于治疗具有特定基因组改变的癌症，科学家还在不断探索新的肿瘤分子靶向治疗药物。 近年来一种新的理念将肿瘤治疗的焦点从肿瘤发生的器官如肺癌，乳腺癌，大腸癌转移到肿瘤发生相关的基因突变上来，这就可能让相同部位的肿瘤因为包含有不相同的基因突变而使用不同的靶向药物，反之不同部位的肿瘤因为有相同的基因突变而使用同一种药物治疗。 这种基于肿瘤基因突变而不是肿瘤生长器官的靶向治疗为肿瘤的精准治疗提供了新的模式，翻开了崭新的篇章。

结束语

1962年美国总统肯尼迪提出登月计划，不到十年即1969年7月21日，美国的“阿波罗11号”宇宙飞船成功将三位太空人送上了月球，自古以来人们就认为世間最难的事莫过于“上青天”，既然人类現在都能上天登月了，只要肯出钱出力，征服癌症也应该是指日可待。尼克松签署《国家癌症法案》时信心满满，誓言五年后即在1976年美国200周年国庆的时候，攻克癌症。

如今50年过去了 ，虽然在癌症研究和治疗方面取得了一系列的成就，但多种癌症仍不可治愈，癌症仍然是美国及世界导致死亡的主要疾病，离当初提出的征服癌症的目标还远开十万八千里。人类抗癌之路依然艰巨而漫长，真可谓是抗癌之路漫漫其修远兮。

　　照片引自互联网

本文参考下述等资料编写