再读Benjamin List

途次早行客

2021年诺贝尔化学奖: 不对称有机催化

2021年10月06日傍晚，偶然在赵老师课题组的微信群里看到List和MacMillan荣获今年的诺贝尔化学奖的新闻。不管怎样，十年之后（上一次是2010年的钯催化偶联反应），再次看到有机化学家得奖，内心还是挺激动的。不禁想起2013年7月林岛诺贝尔奖得主大会后参观访问马普煤炭所的情景，List作为马普所的轮值Director给我们介绍了马普煤炭所的情况，还让我们参观了他那无比宽敞和现代化的实验室。张志鹏师兄(当时在List组做博后)展示的先进的带条码的试剂瓶至今让人印象深刻，那样一扫码就能知道试剂该放在哪里、最近一次是谁在使用，用了多少，想想我们在国内做一个实验花大把时间还找不齐药品的情形……2013年，List早已是有机化学领域的大牛，很多人觉得他和MacMillan获奖只是时间早晚的问题了。

获奖消息发布的当天，德国马普学会的主页新闻就刊出了长篇幅的文章《A perspective for life》介绍Benjamin List，也许有点蹭热度的嫌疑，我拜读了一下，对这位一直留着光头的有机化学家膜拜的心理顿时倍增许多。

图 1. 2013年7月10日，List作为马普煤炭研究所Director介绍该所情况
图 2. Benjamin List教授的实验室
图 3. List教授实验室外的研究工作介绍
1. 优秀的家族基因
List成为杰出的化学家，真可能跟基因有关。他的高祖父Jacob Volhard (1834–1910) 是有机化学鼻祖Liebig的学生，也是著名的化学家。在有机化学教科书至今还留下他的名字: Volhard–Erdmann环化反应和 Hell–Volhard–Zelinsky反应。前者是合成噻吩的重要方法，后者是合成α-卤代酸的经典反应，可以用来合成α-氨基酸，至今在有机合成中广泛应用。
图 4. List的高祖父Jacob Volhard及其重要贡献 他的曾祖父Franz Volhard是德国著名的肾病学家和内科医生，提出了缩窄性心包炎是一种可治疗的疾病，引导了缩窄性心包炎的第一次心包切除术。 Volhard的研究还涉及肾血管性高血压和尿毒症。关于尿毒症，他将相关症状分为“真尿毒症”和“假性尿毒症”两个标准。假性尿毒症被描述为具有独立起源的症状，例如涉及动脉血压升高的病例。1903 年，沃尔哈德因发现心脏和肾脏中的脂肪酶而受到赞誉。他还开发了一种通过脱水和应用热石蜡来保存心脏标本的方法。
更值得一提的是，List的阿姨(他母亲的姐姐)Christiane Nüsslein Volhard，则是马普学会的生物学家，因为研究基因对胚胎发育的影响获得了1995 年诺贝尔生理或医学奖。List的这位阿姨是德国历史上唯一获得诺贝尔自然科学奖的女性科学家，自然有与众不同之处。她的一些名言也是充满了热情，霸气和智慧。
图 5. Benjamin List的阿姨——Christiane Nüsslein Volhard (1942–), 1995年诺贝尔诺贝尔生理或医学奖得主

“成功的女人不受欢迎。 我认为女性在学术界面临的最大危险是身边的同事不如你。”

“在数学和科学上，男女的智力没有区别。 男女之间基因的差异只是Y染色体，但它与却智力无关。”

“在我这个年龄段，我不认识像我这样成功的单身女性——我自己完全是个例外。 你可以为此感到非常自豪， 但你也很孤独。”

“我立刻爱上研究苍蝇，它们让我着迷，并开始在我的梦中萦绕。”

“我认为女性在任何领域、任何职业中肯定都有优势。 可是，当一个女孩出生时，人们仍然会说：哦，我很高兴看到她很漂亮。 他们却不看关心她是否聪明。”

“我一直试图让自己看起来谦虚和自然。 我不喜欢那种进入实验室的女性——你瞟一眼就知道她们早上花了两个小时的时间去梳妆打扮。”

“我和我父亲的关系非常密切，他总是对孩子们正在做的事情非常感兴趣。 事实上，我认为许多成功女性的秘诀就是有一个一直鼓励她们的父亲。”

2. 选择化学，尝试攀登珠峰

List在法兰克福的一个中上阶层家庭长大，但3岁的时候父母就离婚。当他还是一名学生的时候，他常常思考一些哲学问题：世界是由什么组成的？人类是由什么组成的？当时，List甚至认为化学家是无所不知的。 “非常天真，”他今天说。 “但是当我发现他们并不是对所有事情都有答案时，我已经对这门学科着迷了。”
在柏林自由大学大的第三学期开始接触有机化学，List被Johann Mulzer 教授的讲座吸引了。这位Mulzer教授是有机合成巨牛Corey的博后，他自己也是不对称合成天然产物合成领域的大牛，在抗生素和激素全合成领域颇有建树。List加入了他的课题组，并且为自己设定了一个雄心勃勃的目标：维生素 B12的全合成！这样一个新手攀登珠峰般的目标并没有引起导师的警告或者反对。
维生素 B12 于 1972 年由 Albert Eschenmoser(苏黎世联邦理工学院)和 Robert B. Woodward (哈佛大学)共同合成。 “100多名博士生和博士后花了10年时间完成它。我认为我可以一个人做出来，”List说，但他又摇了摇头。他的目标是以更少的步骤更优雅地生产分子——并且全部由他自己完成。在某个阶段，导师叫停了：如果他能完成两个顶部的环，可以说是“北坡”，就足够了：北坡的首次登顶更像是这样。但List到了山顶，骄傲地往下看，发现底部有一个“最优秀奖”。
图 6. 维生素B12，20世纪有机合成的一个巅峰之作

3. 怀揣梦想，酶的种子

“将一个分子一片一片地组装起来，看上去非常优雅，几乎可以说是一件艺术品。”化学家将此过程称为全合成。以这种方式得到天然产物在 1990 年代绝对流行——但全合成从未真正实用过。 List 今天说，总有副产品，这意味着复杂的分离过程和大量的浪费。在催化剂的帮助下选择性地控制反应——也就是说，只生产所需产品的方式不是更好吗？就像酶在自然界中经常做的那样？那将是真正的优雅！在 1980 年代末，抗体酶的研究是一个热门。在斯克里普斯研究所，Richard Lerner 尝试使用酶来选择性催化几乎所有可催化的反应。 List 已经读过它：听起来很疯狂——但令人兴奋。这才是他想做的！ “当然不问任何人，更不用说我的导师了。” List已经习惯于独立做出决定——这就是他的小时候接受反对威权教育体现出来的地方。

几乎不需要介质——与许多分子相互反应的情况相反。他们需要催化剂来降低阻止他们接触的能量阈值(活化能)。尤其是生物催化剂——即酶——会迅速加速特定反应，有些反应速度可达上千倍！Scripps研究所刚刚发现了一种针对醛缩酶的催化抗体，它使锥形瓶中的过程“加速”了不低于 108 倍。 List 现在能够做到这一点。

“那是一段欣喜若狂的时光。在不到两年的时间里，我在著名期刊上发表了 17 篇论文。”
一年后，他的女朋友从德国搬来。他们在海滩上举行了一场非常浪漫的婚礼。几乎在同一时间，理查德·勒纳 (Richard Lerner) 为他提供了Scipps研究所助理教授的职位。 1999 年初，Ben List 带着两名工作人员踏上了自己的研究领域。

4. 开始有机小分子催化

“我想设计充当催化剂的有机小分子。”那是未知的领域。在他之前没有人追求过这个概念。在工业中利用的传统催化剂仍然主要基于过渡金属，例如钯、镍和钛。它们价格昂贵，通常有毒，必须在复杂的过程中分离除去。酶通过简单的有机基团（如羧酸、胺和醇）来做得更温和。 “但有机化学家几乎不相信他们自己的分子。”

作为其抗体类似物， List 现在已经牢记在心的酶的已知信息是氨基和酸基位于活性中心。氨基酸……酸！，在List的脑海中挥之不去。他在大学里不是听说过吗？在后来被命名为 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反应的反应中，氨基酸脯氨酸已成功用作催化剂——这在当时是一件很奇怪的事情。但是，如果脯氨酸现在以类似于酶的机制起作用呢？如果它也催化其他反应呢？
“你想，也许这是一个疯狂的想法”List 拿一个玻璃烧瓶，加入少许脯氨酸和两种反应物，在室温下搅拌过夜。这是他的第一次独立实验。 “我非常不确定。你不会认为：哈！我设计了这个！现在我要成为世界名人了！不，这更像是一个例子：嗯……也许这是一个非常疯狂的想法。其他人可能已经尝试过，也知道为什么它不起作用。”第二天，反应物已完全反应，72% 的混合物变成了两种可能的所需产物之一。 “不久之后，我们通过类似的反应实现了接近 100% 的ee值！”

图 7. 1970年代初发现的Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应 因此，2000 年发表在《J. Am. Chem. Soc.》上的论文既让科学界感到困惑又着迷，并自此被引用了 2,200 次也就不足为奇了。有机催化剂！一种存在于人体内的廉价、可食用分子，不仅具有催化活性，而且比之前的任何其他催化剂更具选择性？怎么会这样？惊人的！三个月后，David MacMillan 发表了一篇论文：他几乎同时在伯克利发现了类似的反应。怀疑者现在也相信了。

图 7. 2000年初List发表在JACS上的脯氨酸催化Adol反应，被阅读60万次，引用3200多次

5. 竞争者or追随者？

然后雪崩开始了。 “起初只有少数几个，后来美国、日本、中国和欧洲的数百个团体现在正在用脯氨酸或类似的有机催化剂催化他们的反应并发表他们的发现。每个人都想成为潮流的一部分。这完全是疯了，”List回忆。他自己也处于一个不确定的境地：他现在有一个家庭，只有一个小团队，仍然没有任期。但最终他获得了美国国立卫生研究院 (NIH) 的一大笔资助。

2002年，马普煤炭研究所有机金属化学负责人Alois Fürstner (这位化学家可一直是我的学术偶像) 在他的办公室拜访了List。 Fürstner 曾在Sripps做过一次演讲，对此感到很惊讶：“什么？你是德国人？你必须回德国！！”一周后，List飞往Mülheim。他获得了一个永久职位，并有望担任所长一职——他接受了。

回到德国19年后，List问鼎诺奖，他的名字将在马普煤炭所与Karl Ziegler并列……

图 8. 忽如一夜春风来，千树万树梨花开: 有机小分子催化剂。如今，有机小分子催化领域的大牛已经有一长串名字了……

后记: 自己读博士的那几年，有机催化如火如荼已经好几年了。2008年，Barbas还在思考为什么Hajos–Wiechert反应从1971年到2000年整整30年没有什么突破，他甚至想着有机催化是不是跟自然界手性起源有关，没想到没过几年就天妒英才，未能看到今年的诺奖。

哎，我也许应该把写这些闲杂文章的时间用在读文献、做实验、想课题上。大牛成功了，怎样渲染他成功的历史都不会有人说什么，外人是一贯喝彩、钦慕。茶余饭后，想想这些年陪伴自己的化学，特别是有机化学和催化，想想自己的平庸，再想想成功的前辈所怀有的十分的热情和激情，不也是很好的午后心灵鸡汤么。

For whatever reson, I am still trying and trekking on a pilgrimage to Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, one of the blurred holy destinations in my heart .......

图 9. 29岁的我在德国马普煤炭所朝圣

参考文献:

(1） https://www.mpg.de/17662734/potrait-benjamin-list; A perspective for life.

(2) List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F., Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.

(3) Carlos F. Barbas III*, Organocatalysis Lost: Modern Chemistry, Ancient Chemistry, and an Unseen Biosynthetic Apparatus, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 42–47.