Friedel–Crafts：伟大的反应与伟大的合作者

途次早行客

反应

傅克

化学

发现

实验室

戊烷

有机化学

化学家

研究

氯化铝

傅克反应发现已经过去140多年了，是化学工业中目前应用规模最大的C–C键形成的合成反应，我们每天接触的洗涤用品，汽车燃油，药品，几乎都是直接或者间接利用傅克反应生产出来的……该反应的发现是有机化学发展历史中的一段传奇，两位发现者也是科学史上非常有名的几乎是终生的亲密合作者，二人的伟大友谊也同样值得称颂。

摘 要 傅克反应(Friedel-Crafts Reaction)是迄今为止最古老、应用最长久的碳–碳键形成反应，广泛应用于医药、染料、石油等化学工业的各个分支。自1877年被发现以来，傅克反应已经发展成为最经典的有机反应之一，被写进现代有机化学教科书。跟其他重大化学发现类似，傅克反应的发现过程也充满着惊喜和意外，折射出化学家敏锐的洞察力和非同寻常的逻辑推理能力。本文通过整理一些早期的国内外文献和相关化学史料，简述了傅克反应发现的历史背景、发现过程，回顾了两位化学家查理斯·傅列德尔(Charles Friedel)和杰姆斯·克拉夫茨(James Crafts)的一些重要成长经历以及他们接近四十年的伟大合作历程。

关键词: 傅克反应 化学家 发现 历史

芳香烃是一大类基础化工原料，对于塑料、纤维和橡胶的制造至关重要；全世界每年生产的有机化学品中大约1/3都跟芳香烃相关[1]。在有机化学教科书中，芳香烃的相关内容占据了较大篇幅。由于芳环π-电子的离域，芳香烃一般表现出难加成、易取代的反应特征，即易发生亲电取代反应。有机化化学主要研究含碳化合物，碳-碳键形成也是有机合成的最基本反应。100多年来，傅克反应(Friedel-Crafts Reaction)，即芳香烃与碳亲电试剂(烷基卤代物、酰基卤代物、醇、烯烃等)在Lewis酸或Bronsted酸催化下发生的C-C键形成的反应，成为芳香烃的重要代表性反应。该反应的发现和应用促进了石油化学工业的巨大变革[2]。现在，傅克反应以千万吨级规模应用于工业生产，制造出跟我们生活密切相关的化学品。例如，每年利用苯和1-十二烯的傅克反应为关键步骤制造出500万吨以上的十二烷基苯磺酸钠(SDS)是洗涤剂主要成份；此外，利用傅克反应生产出来的乙苯，大量用于合成重要的高分子材料单体苯乙烯。140多年前，这个伟大的化学反应发现的历史背景、过程和细节以及两位科学家的成长经历对今天的化学教育和研究仍然有较大的启发意义[3]。

1 傅克反应的发现的历史背景

1803年，道尔顿(John Dalton,1766-1844)提出的原子论为化学的发展提供了全新的思想概念，开辟了化学学科发展的新时代。19世纪中后期，化学家开始探索是什么作用力将不同的原子“束缚”在一起形成分子。然而，对这种作用力本质的认识则是20世纪的科学成就。显然，当时人们对化学反应，特别是有机化学中涉及的化学键的断裂与重组还不能有准确认识[4]；化学家把能够在化学反应以及与其他原子或原子团形成化合物过程中保持其完整性的一群稳定的原子称为自由基(Radical)[5]。

Fig. 1 Edward Frankland (left, 1825–1899) and Robert Wilhelm Bunsen (right, 1811–1899)
图 1 爱德华•弗兰克兰德(左，1825-1899)与罗伯特•威廉•本生(右,1811-1899) 1848-1850年间，年轻的英国化学家Frankland(图 1,左)在德国海德堡大学Bunsen(图 1,右)教授的实验室中试图通过碘乙烷和金属锌的反应来制备CH3CH2自由基(图 2)。在一次实验中他们发现玻璃管中出现了一种白色固体(ZnI2)和无色液体(Et2Zn)，此外还有一种气体生成。这种气体被证实为丁烷(CH3CH2CH2CH3)[6]。通过类似的研究，Frankland还发现了二甲基锌(ZnMe2)，奠定了金属有机化学的发展，他本人也被誉为“金属有机化学之父”[7] 。事实上， Frankland对于有机锌化合物的研究客观上促进了傅克反应的发现[8]。

Fig. 2 Frankland's early exploration for ethyl radical (1850)
图 2 弗兰克兰德最早研究乙基自由基的实验

19世纪50年代，法国索尔邦(Sorbonne)大学Wurtz(图 4, 左)教授的实验室已成为欧洲最具影响力的化学研究中心之一。1855年，Wurtz报道了卤代芳烃和烷基卤代物在金属钠的作用下形成烷基芳烃的反应，后来发展为Wurtz–Fittig反应(图 3，a)。在金属催化的偶联反应出现以前，Wurtz–Fittig反应是构建芳基碳-碳键的一种常用方法[9]。1869年，26岁的德国化学家Zincke(图 4, 右)在利用Wurtz反应合成苯丙酸时遭遇了失败：他将苄氯和氯乙酸在苯中与金属铜和银一起加热回流反应，并未得到目标产物苯丙酸，而是意外地得到了二苯甲烷(图 3,b)[10]。很显然，苄氯和苯发生了取代反应。1871年，他又发现在锌粉作用下，苯和苄氯能够形成二苯甲烷(图 3，c)[11]。实际上，这一反应过程中生成的ZnCl2促进了苯环的烷基取代反应。 Fig. 3 Unexpected Side Reactions in Wurtz–Fittig Reaction
图 3 Wurtz-Fittig反应中的意外发现

Fig. 4 Charles Adolph Wurtz (left, 1817–1884) and Theodor Zincke (right, 1843–1928)
图 4 查理斯•阿道夫•伍兹(左，1817-1884)和西奥多•辛克(右，1843-1928)

现在，我们知道Zincke的上述发现实质上是傅克反应的雏形和特殊形式，但在19世纪60–70年代，有机化学的基础理论仍不完善，化学家们无法理解这些反应机理。在Wurtz反应报道后不久(1858年)，凯库勒(Kekulé)和库泊尔(Couper)才提出碳原子的四价性；与Zincke反应发现的同一时期(1874年)，碳原子空间四面体结构才被范霍夫(van't Hoff)和拉贝尔(Lebel)正式提出。 2 傅克反应的发现过程

傅克反应发现距今已经有140多年的历史。实际上，在Friedel和Crafts正式报道这一反应前几年，芳烃和卤代物在金属作用下的一些碳-碳键形成反应已经有一些研究[8]。例如，1873年，Grucarevic和Merz就报道了萘和苯甲酰氯在锌粉作用下生成萘基苯基酮的反应[12]。根据Crafts的描述[13]，傅克反应的发现源于1-氯戊烷与金属铝作用时的意外现象。几年后，二人又在回忆录里声称他们实验的本来目的是将1-氯戊烷在金属铝和碘作用下转化为1-碘代戊烷，但最终的意外导致了新反应的发现。
Willemart的描述可能更加接近真实情况[14]。1873年，一名在Wurtz实验室工作的外国学生正在按照Zincke的方法进行合成实验(将锌粉与氯化烃、芳香族化合物的混合物一起作用)。反应迅速变得十分剧烈，碰巧在场的Friedel帮助这位学生从锌粉中分离出了液体。令Friedel和其它围观者感到惊奇的是，倾倒出来的液体仍然像在停留在锌粉上一样反应剧烈。可是这个奇怪的现象很快被实验室的人遗忘。一段时间后，Friedel和Crafts希望按照Gustavson先前报道的方法（氯代物与碘化铝作用）将有机氯化物转化为碘化物。不过他们试图进行了改进：通过使用等量混合的铝和碘代替碘化铝。这一“改进”导致了非常激烈的反应，但是无法得到目标碘化物。他们很快又发现即使不加碘，反应也一样迅速不可控制。
Friedel和Crafts对上述反常的现象进行了更加细致的观察和研究后发现：液体中存在相当量的氯化铝。同时还证实了直接向有机氯化物中添加氯化铝的效果与加入铝相当。与Zincke反应进行类比后，Friedel和Crafts通过1-氯戊烷和苯在氯化铝作用下生成了戊基苯，而且可以通过生成的HCl的量测量形成的戊基苯的量[15]。1877年6月11日，Wurtz向巴黎科学院提交了Friedel和Crafts的题为《一种新的合成碳氢化合物，丙酮等的方法》论文 [16]，公开发表了相关研究结果。此后，二人又合作发表了50多篇相关研究论文。
根据Ashdown对法语版原文的英译文描述[17]， Friedel和Crafts在实验中观察到如下细节：(1) 1-氯戊烷和金属铝反应需要加热到一定程度，然后反应进行的十分剧烈，还需要冷却来对反应进行控制; (2)加入少量碘即可触发反应，同时还观察到了氯化氢气体的生成；(3)对于某些氯代烃，观察到了大量气体的或者液体的烃类生成，而且某些产物沸点还较高; (4)如果反应生成的氯化铝越多，反应就越活泼。
为了进一步确定是否是三氯化铝的作用，他们又进行了如下验证实验：(1) 向1-氯戊烷中加入少量氯化铝，即使冷的溶液也立即有大量气体产生，而且气体含有氯化氢和一种不被溴水吸收的烃（饱和烃）；(2) 在1-氯戊烷内部，先加入的三氯化铝被溶解的地方，先会有小液滴生成，很快会有棕黄色的粘稠液体形成; 而且体系内部会形成一个界面，后续反应几乎都是在这个界面处进行；用金属铝进行反应时也观察到了类似的棕色液体生成；(3) 延长反应时间至足够长，最后稍许加热使反应完全，释放的氯化氢气体是定量的，等于起始时1-氯戊烷中的氯的含量；(4)反应生成的烃分布十分复杂，从气体到沸点高于汞沸点的成分都被观察到；(5)在惰性气体下升华，最后能从体系中分离得到氯化铝。
上述观察和实验都十分细致，并且利用当时有限的条件进行了准确的定量分析。据此，他们得出了初步的科学结论：(1) 有机氯代物受到了氯化铝的进攻；(2) 反应产物中含有的大多数饱和烃不能从1-戊烯聚合得到；(3) 释放的HCl气体很大可能不是源于单个1-氯戊烷分子，H和Cl分别来源于两个独立的1-氯戊烷分子。
他们在1877年发表的上述论文被认为是傅克反应发现的标志，其简明的语言、准确的描述和缜密的逻辑推理成为科学研究论文的典范。

3 查理斯•傅列德尔(Charles Friedel)[14,18]

查理斯•傅列德尔(图 5)于1832年3月12日出生于法国斯特拉斯堡(Strasburg)。父亲是一名对自然科学很感兴趣的银行家，外祖父是法国著名动物学家乔治•杜维诺伊(Georges Duvernoy)，斯特拉斯堡大学科学系主任、法国自然博物馆教授。在这样的家庭影响下，幼年的Friedel就对自然科学产生了浓厚的兴趣。他父母专门在家里给他准备了一间化学实验室用于搜集各种矿物和岩石(一般人爸妈不行啊！）。从斯特拉斯堡的一所著名的教会学校毕业后，他进入了斯特拉斯堡大学学习，当时路易斯•巴斯德(Lewis Pasteur)正在那里教授化学并研究矿物学。1849年和1850年，他先后拿到了该校的文学和科学学士学位。毕业后，Friedel在父亲的银行里工作了一年，期间他还旁听了巴斯德的课程。父亲发现银行的工作并不能施展儿子的才能，就让他去了巴黎继续学习 （时代变了，那么多化学专业的去搞金融证券了！）。

Fig. 5 Charles Friedel (1832–1899)
图 5 查理斯•傅列德尔(1832-1899)

在巴黎期间，他和外祖父住在一起，又取得了数学和物理方面的学位。在巴黎矿物学院，他跟随塞内蒙特(Henri H. de Sénarmont)教授学习并研究矿物。1854年，他加入了Wurtz教授的实验室，很快成为里面最优秀的学生。在很长的一段时间里，他的科研活动都往返于巴黎矿物学院和Wurtz的实验室之间。Wurtz比Friedel年长15岁，是19世纪法国最有影响力的化学家之一。他和Friedel都是出生于斯特拉斯堡的阿尔萨斯人，既是校友，又有着许多共同的兴趣、观念和追求，这样亦师亦友的亲密关系对Friedel后来的事业发展产生了重要影响（古今中外，老乡的关系还是挺有用的）。他起初对矿物的晶体学、光学有浓厚的兴趣，而Sénarmont希望他往数学和天文学方向发展。最终，Friedel还是把自己的几乎所有的精力都投入到了纯化学和矿物化学。1856年，Friedel被任命为巴黎矿物学院的矿物搜集部门负责人，巴斯德建议他加入矿物学部，但他谢绝了。1869年，在索尔邦(Sorbonne)大学完成了有机化学和矿物化学领域的两篇博士论文答辩。
1870年，普法战争爆发，普鲁士王国的迅速崛起和扩张对法国的安全和地位造成了极大的威胁。作为一名妻子和父亲，Friedel需要保护自己的爱人和孩子；作为一名爱国的科学家，他更加迫切地要为国家奉献自己的知识和力量。他果断地把妻子和孩子送到瑞士，自己参军入伍，准备利用掌握的化学知识为保卫自己的祖国服务。第二年，巴黎被德军攻占；同时，Friedel得知妻子去世的消息十分悲痛；普法战争结束后，他的家乡阿尔萨斯地区被割让给德国，这让他更加悲痛。同时，他也清楚地意识到德国化学工业的崛起给整个国家注入了强大力量，法国化学工业的落后源于缺少大量的化学家和合格的技术工人（化学强则国强啊！），作为一位有着强烈责任感的爱国化学家，他觉得应当为改变这种落后的局面做出自己最大的努力。1892年，他开始利用自己的影响力强烈建议成立一所培养化学工程师的学校，这些努力最终促成了巴黎化学研究所的诞生，为法国培养了一大批优秀的工程师和化学家。
1878年，Friedel如愿以偿地进入了巴黎矿物学院化学部，在化学部工作直至去世。期间他还担任了索尔邦大学矿物学的教授; 1884年，Wurtz去世以后他还接替了Wurtz的位置，成为Wurtz学派最年长的代表人物。Friedel在有机化学领域做出了许多杰出贡献，包括最早提出酮类化合物是醛的同系物并发明了不对称酮的新的合成方法；发现了丙酮酸性条件下的电解氧化反应；通过丙酮的钠汞齐还原发现了异丙醇；最早研究了乳酸的结构与合成等。当然，最重要的贡献就是跟Crafts一起发现了傅克反应。此外，他在矿物的热电效应领域也有许多重要发现。
1899年，查理斯•傅列德尔因病去世。由于在科学和公共服务领域的杰出贡献，他得到了许多荣誉和奖励，包括英国皇家学会的戴维奖章、牛津大学D.C.L学位等。他还是法国化学会的创始人之一，四次担任该学会主席；参与创建了法国矿物学院，并担任院长。1892年在日内瓦召开的国际化学家大会，他被推选为主席，在这次会议上他提议改进了脂肪酸的命名方法。

4 杰姆斯•克拉夫茨(James Crafts)[19]

1839年3月8日，杰姆斯•克拉夫茨(图 6)出生于美国波士顿，父亲是新英格兰的羊毛商人，母亲是普特茅斯(Portmouth)当地一位著名律师、美国参议员的女儿 （出生好，什么都好办，吾侪对此无能为力了）。Crafts幼年时就在化学和物理方面表现出了许多天赋，他很早就结识了麻省理工学院(MIT)的创始人之一、首任校长威廉姆•巴顿•罗杰(William Barton Roger)。在波士顿拉丁文学校准备学习一年后，又随萨缪尔•艾略特(Sameul Eliot)博士学习了一年，然后进入哈佛大学劳伦斯科学学院，并于1858年取得该校科学学士学位。在此期间他对矿物学产生了浓厚的兴趣。1859年，他前往德国弗莱堡，随著名冶金学家Plattner教授继续学习矿物学。受到Wurtz教授巨大名声吸引，他又前往法国学习化学。1861年，22岁的Crafts结识了Friedel，两人开始合作从事有机硅化学方面的研究。

Fig. 6 James Crafts (1839–1917)
图 6 杰姆斯•克拉夫茨(1839-1917)

1865年，Crafts回到美国，在加利福利亚担任一名矿山检察员。1868年，又开始回到学术界，被刚成立的康奈尔大学聘为化学系教授。他很快写了一本《定量分析》的教科书，明确提出“康奈尔大学的学生修了一年的化学课程，每周要进行四个小时的实验室训练”的要求。在这本书中，他表达了把实验室实验当作为一种化学教学方法的观点。他的想法是“实践和理论应该齐头并进，通过理论解释实验，而实验应该引起学生对理论的兴趣”。
1870年，他转任麻省理工学院普通与分析化学教授。他积极向该校校长提出有关定量化学教学方面的建议，倡导完善实验室条件，改进实验室通风设施，设置专门的天平房间、还发明了许多节省人力的装置。他还引入了德国Bunsen实验室发明的水力抽气泵，在定量分析实验室的每一个工作台上进行安装。在麻省理工学院，他的另一大任务就是建立有机化学的教学体系。他一方面引进了当时最全面、最权威的德国凯库勒的教材，另一方面，大力重视对有机化学理论的教学。
1874年，Crafts由于健康原因离开了麻省理工学院又来到法国，继续跟Wurtz和Friedel一起从事研究工作。他原本打算逗留一至两年后返回美国，因此保留了在MIT的教职位置。不久后，他和Friedel一起发现了傅克反应。由于有许多后续研究工作要完成，他放弃了MIT的教职。在法国工作长达17年间，他与Friedel一起发表了100多篇论文，大部分跟利用三氯化铝进行的有机合成反应相关。1892年，他又回到了美国，并很快开始了在MIT的教学与研究工作。1897年，他又先后当选为MIT化学系主任、校长。有趣的是，在他就任校长的宣传册里，对他科学贡献的介绍丝毫没有提到Friedel-Crafts反应。但后来正是这个反应让他扬名于世。
Crafts紧密地联系着欧洲和美国的科学和教育界，他在MIT的管理颇为成功，MIT的繁荣兴盛也让他得到了很多人的爱戴。可是他仍然深爱着科学研究，他也发现管理工作占据了他大量的时间和精力。在1899-1900学年末，他辞去了MIT校长职务，重新回到他理想的纯科学家的角色。此后的十余年，他在实验室里专心从事研究工作，直到1911年——他的健康受到神经炎的严重折磨。1917年6月20日，在去世前夕他还在竭尽全力整理发表研究结果。
Crafts在化学、热力学等领域有许多重要发现，是19世纪美国最杰出的科学家之一。先后获得巴黎科学院Jecker奖章，美国科学院Rumford奖，当选美国国家科学与艺术院院士。他的主张和思想对推动美国十九世纪的化学教育产生了积极的影响。 5 总结

从Friedel和Crafts的成长经历不难发现，二人有着极为相似的家庭背景、成长经历和兴趣爱好。从1861年在Wurtz实验室相遇到1899年Friedel去世，两人在长达38年的合作时间里形成了极其深厚的友谊，是科学史上少有的一对伟大的合作者。1900年，Crafts在《英国皇家化学会刊》发表了纪念Friedel去世的文章[13]。在这篇长达28页的演讲稿中，Crafts深情地回忆了Friedel的成长、求学、事业、家庭等各个方面，特别是他们一起在矮小、拥挤、昏暗的地下室合作进行化学研究的那些难忘岁月；对Friedel作为一位优秀的丈夫和父亲、爱国的公民、正义的科学家、可信任的朋友给予了很高的赞赏 （人生得一知己，足矣）。
140多年前，Friedel和Crafts工作的实验室条件十分简陋。按照他们的回忆，实验室狭小拥挤，没有自来水，也没有今天先进的分析检测手段。他们凭借着对科学的执著与热爱，用锐利的双眼进行细致的观察，用灵巧的双手进行准确的分析实验，得出了重要的科学结论，做出了永载史册的伟大科学发现。这样的科学态度、逻辑推理思路对今天的化学工作者仍然有着重要的启发意义。
一个多世纪以来，傅克反应在精细有机合成和石油化学工业领域被广泛应用，而且也不再局限于芳烃的碳-碳键形成，sp3-碳参与的傅克反应的研究和应用日益增多。值得一提的是，Friedel和Crafts发现的三氯化铝虽然起着催化剂的作用，但在许多情况下需要过量使用，所产生的废弃污染物引起了巨大的环境问题。近年来，绿色可持续的傅克反应一直是催化合成领域研究的热点课题[20]。在此背景下，傅克反应已经从单纯的一类化学反应变成了一个化学分支——傅克化学(Friedel-Crafts Chemsitry)[21]。1994年诺贝尔化学奖得主乔治•欧拉(George A. Olah，图7)在他的自传中多次提到从研究傅克反应机理中获得的灵感与发现[22]。我们相信傅克化学的发展将对未来的基础研究和化学工业产生更加深远的影响。

Fig. 7 George Andrew Olah (1927–2017)

图7. 乔治•安德鲁•欧拉 (1927–2017)

6. 参 考 文 献

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