mRNA疫苗发明人绝处缝生！

松柏养生

匈牙利籍女科学家绝处缝生在信使RNA新冠病毒的研究上取得突破成绩。 核酸物质一一遗传物质。核酸分两大类：1，脱氧核糖核酸一DNA.（细胞核中）2，核糖核酸一RNA.（细胞质中多）RNA又分三类：1，核糖体一rRNA.2，转运－tRNA.3，信使一mRNA.此文重点介绍mRNA新冠病毒疫苗发明人卡里科（katalin karika）博士，从匈牙利跑到美国，坐了几十年冷板凳，绝处缝生，研究成功mRNA新冠病毒疫苗的艰辛历程。 什么是mRNA新冠疫苗？mRNA新冠病毒疫苗，是第三代疫苗技术。以美国等西方为主，我国已刚起步进入研究与生产。它的中心思想是：信使核糖核酸（mRNA），能够指令人体细胞产生抗原，从而激活人体免疫反应，抵抗相应的病毒。而且因不含病毒成份及辅料；无感染或致痛风险。获广大人群，特别是中老年人群的欢迎。 人体的免疫系统主要是通过病毒表面的蛋白质来识别病毒的；这些蛋白质就被称为＂抗原＂。所以，让我们的免疫系统认识并记住这些＂抗原＂，就成了关键的问题 mRNA的优势，就是能精准地表达＂抗原＂。让我们的免疫系统能准确地记住它。通俗地说，mRNA新冠疫苗相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统，像军事上制准导弹精准地打击消灭病毒。 它激活＂体液＋T细胞＂，达到双重免疫机制，故免疫力强，对新冠病毒达到95％的有效率；并且对2O多种新冠病毒变异产生有效抗体。由于研发周期短，能灵活改变抗原，因不需要合成蛋白质或病毒，所以，生产周期短。 但，需要低温（攝氏零下7O度）保存运输等原因，不能广泛应用。而且，有人质疑，这就是转基因农作物工程，在人体上的应用；尚需十年，二十年，或更长时间上的检验，有无副作用。 卡里科，在美坐上几十年的冷板凳，绝处缝生，在抗击新冠病毒的研究中，研究出mRNA疫苗。卡里科，匈牙利人，父亲是一个屠夫。 在卡里科的人生中，没有“容易”两个字， 她今年65岁了。40多年前，匈牙利裔美国科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）只不过是人群中一个毫不起眼、执拗的女科学家，因为没有科研经费，没有科研成果，被匈牙利和美国的大学撵来撵去。 在她的不懈坚持下，卡里科成为mRNA疫苗技术的发明人之一。在这一技术的启发下，一个人创立了Moderna公司，另一个人组建了BioNTech。而这两家公司的mRNA新冠疫苗简直可以说是美国当下的“救星”，要想脱离新冠肺炎的泥淖，美国人几乎把全部的希望寄托在这两家公司的疫苗上，这也让此前籍籍无名的卡里科走入人们的视野中来。 这个技术不仅能生产疫苗，也能治疗中风、癌症、流感等。新冠疫情将这一技术的变革，提前了至少一代人。 这项技术的奠基人——卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko），匈牙利裔美国科学家，也终于进入大众视野。只不过，她已经在冷板凳上坐了近40年。 卡里科30岁失去工作，漂洋过海赴美，被辞退，被降级、无数次申请经费被拒，终于等到了历史的机遇。 她生在匈牙利，博士毕业后，在匈牙利南部城市Szeged，匈牙利科学院下属的生物研究中心工作。 卡里科痴迷于信使RNA。这是一种很特别的RNA，它告诉细胞，要为人体制造哪些蛋白质。理论上，如果能操控制造信使RNA，告诉它要制造哪些蛋白质，人类就能获得一个最厉害的武器，去抵抗疾病。想法很美好，但这只是理论。人类对它的了解刚刚开始，在1980年代，这是一个远远还看不到成果的基础研究。 卡里科年轻的时候没有科研成果的卡里科，在她30岁那年，被单位塞格德大学（University of Szeged）解雇了。 卡里科想在欧洲找个近一点的工作，但一直未如愿。结果，只有位于遥远的美国宾夕法尼亚州的天普大学，给了她一个工作机会。 1985年卡里科和丈夫带着才两岁多的女儿，踏上了赴美漂泊之路。 1980年代的匈牙利，是前苏联阵营里自由开放度最大的之一，但经济发展水平依然远远落后于西欧。 他们家唯一值钱的资产，是一辆汽车。卖掉后，在黑市上换了900英镑。她把这900英镑，缝在女儿的泰迪熊里，进入美国。 从1990年开始，科学家尝试用信使RNA来制造新药，但结果都很不理想。 那个年代，人类对信使RNA了解太少。这个技术致命的缺陷是，它在到达靶细胞之前，就被人体的防御系统破坏了。更严重的是，人体会本能地反击外来入侵者，产生严重的免疫反应，甚至导致死亡。 经过很多次失败，多数科学家都放弃了，信使RNA领域被称为“科学上的一潭死水”。 卡里科拿不到经费，她在天普大学的团队解散了，1989年，她加入宾大药学院。 那些年，是她职业生涯的最低谷，没有人相信她。 1995年，因为拿不到经费，没有项目，也没有成果，她在宾大又被降级到最低级别。 换个人，此时都会想去别的地方，或者换一个方向，但卡里科很轴，她坚持下来了。 时来运转，卡里科的苦日子熬到头了 1998年，时来运转，卡里科终于熬到了第一笔经费，10万美元。巧合的是，也就是那一年，她遇到了人生贵人。她在复印机旁遇到了一个新同事——Drew Weissman，他刚从美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）跳槽到宾大。 两人在复印机边闲聊，卡里科告诉他，我能造出任何一种信使RNA。 Weissman慧眼识珠，看到了卡里科研究的无限价值。两人一拍即合，成为合作伙伴，探索用信使RNA技术在生物医药上的应用。 2005年，他们终于找到解决人体免疫反应的办法，用弱化的版本替换了一个RNA的模块。 这样人造的信使RNA，就像神偷一样，不知不觉地潜入人体细胞，而不会惊醒人类的免疫防御系统。 他们的成果被另一个高人注意到了，斯坦福大学干细胞生物学博士后Derrick Rossi，读到了他们的论文，惊叹这是诺奖级别的发现。 Rossi感觉到其中巨大的商机，找到投资后，于2010年成立了一家公司，这就是Moderna。 在德国，另一个团队也看到了这项技术的巨大潜力，并组建了一家新公司BioNTech，其美国总部位于麻省剑桥。该公司将开发基于信使RNA的癌症疫苗。2013年，BioNTech聘请卡里科担任高级副总裁，帮助监督mRNA工作。 事实上，这两家公司的技术都是基于卡里科和她的合作者Weissman。 虽然技术很前卫，但影响还只是局限在小圈子，直到2019年底，武汉爆发新冠疫情。 1月10日，中国科学家率先在网上发布了新冠病毒基因序列，因为信使RNA技术不需要病毒本身来制造疫苗，Moderna、BioNTech和其他公司的研究人员便开始工作，试图用这一技术快速制造出新冠肺炎疫苗。（Moderna公司在新冠病毒序列公布的第二天，就启动了mRNA疫苗的研发了）。 此后，BioNTech与辉瑞达成合作，投入了数十亿美元生产疫苗。 在冷板凳上坐了近40年，卡里科终于迎来了事业的高峰。 为何卡里科的人生能够逆袭，在绝境中，坚持下来呢？卡里科这粒顽强的科研种子，一是具有松柏顽强拼博精神。 咬定青山不放松， 定根原在石岩中。 千磨万击还坚劲， 仍你东西南北风。她咬定mRNA科学项目，几十年不放松；在人生低谷中也从未放弃。 ＂只要有一粒种子，它就不择地势，不畏严寒酷热，随时随处茁壮生长起来了。它既不需要谁来施肥除虫，也不需要谁来浇水灌既。狂风吹不倒它，洪水淹不沒它，严寒冻不死它，干旱旱不坏它。它只是一味地无忧无虑地生长。松树的生命力可谓强矣！＂（一松树的风挌）这正是卡里科mRNA研究之旧的写照。 卡里科的成功，二是选择了合适的环境土壤。 35年后，回忆当年的决定，卡里科庆幸自己离开了匈牙利，如果还呆在那，现在就是一个“不停抱怨的平庸科学家”。 她相信，到美国后，那种一切从头开始，一切要靠自己，为了更好生活的挣扎，促成了自己的成功。在匈牙利，“关系”是非常关键的成功要素，整个国家，不是最好最聪明的人取得财富和名声，而是靠关系来运作。 美国对基础科学的宽容和慷慨的环境，也给了她助力，尽管她的研究常年没有成果，拿不到研究经费，但依然能维持生活。中后期，大量的研究经费让她能笑到最后。对基础研究的宽容和慷慨的环境，给了她科学研究的环境条件。 三是，做自己热爱的事情，无条件相信自己。 基础研究很辛苦、很沉闷，研究者要甘于寂寞和清贫，只有真的是热爱学术研究的人，才能坚持下来。 在哈佛的一次演讲中，卡里科强调她的成功“特别地依赖于失败”，因为她所研究的是未知领域，路上遭遇了无数的障碍。 但她没有放弃，她是个工作狂，经常全年无休，包括新年的那一天都在工作。有时候累了就睡在办公室的沙发上。 她享受工作，热爱研究，梦想着信使RNA技术能治疗所有的疾病。她的科研成果是惊人的，她的论文引用次数接近12000次，这是非常高的引用数字。 她的努力也激励着女儿——Susan Francia。 卡里科的女儿Susan Francia，两届奥运会金牌得主。 坚持和天赋，卡里科把这两个最好的基因，都传给了女儿。 。 想法很美好，但这只是理论。人类对它的了解刚刚开始，在1980年代，这是一个远远还看不到成果的基础研究。 卡里科年轻的时候 不出意外，没有科研成果的卡里科，在她30岁那年，被单位塞格德大学（University of Szeged）解雇了。 卡里科想在欧洲找个近一点的工作，但一直未如愿。结果，只有位于遥远的美国宾夕法尼亚州的天普大学，给了她一个工作机会。 1985年的一天，卡里科和丈夫带着才两岁多的女儿，踏上了赴美漂泊之路。 1980年代的匈牙利，是前苏联阵营里自由开放度最大的之一，但经济发展水平依然远远落后于西欧。 他们家唯一值钱的资产，是一辆汽车。卖掉后，在黑市上换了900英镑。她把这900英镑，缝在女儿的泰迪熊里，进入美国。 从1990年开始，科学家尝试用信使RNA来制造新药，但结果都很不理想。 那个年代，人类对信使RNA了解太少。这个技术致命的缺陷是，它在到达靶细胞之前，就被人体的防御系统破坏了。更严重的是，人体会本能地反击外来入侵者，产生严重的免疫反应，甚至导致死亡。 经过很多次失败，多数科学家都放弃了，信使RNA领域被称为“科学上的一潭死水”。 卡里科拿不到经费，她在天普大学的团队解散了，1989年，她加入宾大药学院。 那些年，是她职业生涯的最低谷，没有人相信她。 1995年，因为拿不到经费，没有项目，也没有成果，她在宾大又被降级到最低级别。 换个人，此时都会想去别的地方，或者换一个方向，但卡里科很轴，她坚持下来了。 时来运转，卡里科的苦日子熬到头了 1998年，时来运转，卡里科终于熬到了第一笔经费，10万美元。 Drew Weissman 巧合的是，也就是那一年，她遇到了人生贵人。她在复印机旁遇到了一个新同事——Drew Weissman，他刚从美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）跳槽到宾大。 两人在复印机边闲聊，卡里科告诉他，我能造出任何一种信使RNA。 Weissman慧眼识珠，看到了卡里科研究的无限价值。两人一拍即合，成为合作伙伴，探索用信使RNA技术在生物医药上的应用。 图片来自u-szeged.hu 2005年，他们终于找到解决人体免疫反应的办法，用弱化的版本替换了一个RNA的模块。 这样人造的信使RNA，就像神偷一样，不知不觉地潜入人体细胞，而不会惊醒人类的免疫防御系统。 他们的成果被另一个高人注意到了，斯坦福大学干细胞生物学博士后Derrick Rossi，读到了他们的论文，惊叹这是诺奖级别的发现。 Rossi感觉到其中巨大的商机，找到投资后，于2010年成立了一家公司，这就是Moderna。 在德国，另一个团队也看到了这项技术的巨大潜力，并组建了一家新公司BioNTech，其美国总部位于麻省剑桥。该公司将开发基于信使RNA的癌症疫苗。2013年，BioNTech聘请卡里科担任高级副总裁，帮助监督mRNA工作。 事实上，这两家公司的技术都是基于卡里科和她的合作者Weissman。 虽然技术很前卫，但影响还只是局限在小圈子，直到2019年底，武汉爆发新冠疫情。 1月10日，中国科学家率先在网上发布了新冠病毒基因序列，因为信使RNA技术不需要病毒本身来制造疫苗，Moderna、BioNTech和其他公司的研究人员便开始工作，试图用这一技术快速制造出新冠肺炎疫苗。（Moderna公司在新冠病毒序列公布的第二天，就启动了mRNA疫苗的研发了）。 此后，BioNTech与辉瑞达成合作，投入了数十亿美元生产疫苗。 在冷板凳上坐了近40年，卡里科终于迎来了事业的高峰。 为何卡里科的人生能够逆袭 卡里科的成功，一是选择了合适的土壤。 35年后，回忆当年的决定，卡里科庆幸自己离开了匈牙利，如果还呆在那，现在就是一个“不停抱怨的平庸科学家”。 她相信，到美国后，那种一切从头开始，一切要靠自己，为了更好生活的挣扎，促成了自己的成功。在匈牙利，“关系”是非常关键的成功要素，整个国家，不是最好最聪明的人取得财富和名声，而是靠关系来运作。 美国对基础科学的宽容和慷慨，也给了她助力，尽管她的研究常年没有成果，拿不到研究经费，但依然能维持生活。中后期，大量的研究经费让她能笑到最后。对基础研究的宽容和慷慨，美国确实是全球做的最好的之一。 二是，做自己热爱的事情，无条件相信自己。 基础研究很辛苦、很沉闷，研究者要甘于寂寞和清贫，只有真的是热爱学术研究的人，才能坚持下来。 在哈佛的一次演讲中，卡里科强调她的成功“特别地依赖于失败”，因为她所研究的是未知领域，路上遭遇了无数的障碍。 但她没有放弃，她是个工作狂，经常全年无休，包括新年的那一天都在工作。有时候累了就睡在办公室的沙发上。 她享受工作，热爱研究，梦想着信使RNA技术能治疗所有的疾病。她的科研成果是惊人的，她的论文引用次数接近12000次，这是非常高的引用数字。 她的努力也激励着女儿——Susan Francia。 卡里科的女儿Susan Francia，两届奥运会金牌得主 Francia是赛艇运动员，两届奥运会金牌得主，在北京奥运会和伦敦奥运会拿到了金牌。卡里科晒了很多女儿获奖，接受采访和报道的新闻，为女儿的成就而骄傲。 Francia与科比的合影 这是她女儿在2008年奥运会上，与已故篮球巨星科比的合影。拿到金牌那天晚上，她在运动员村偶遇科比，科比对她脖子上挂着的金牌羡慕不已。 坚持和天赋，卡里科把这两个最好的基因，都传给了女儿。 知识框 信使RNA疫苗比传统疫苗强在哪儿？ 目前全球有十多种疫苗在后期临床试验阶段，但只有辉瑞和Moderna的为信使RNA疫苗。 疫苗的原理都一样，教人类的免疫系统起反应，来抗击外来病毒。 传统疫苗，将灭活或者减活病毒，注射入人体。这需要很长时间培育和优化病毒，而且，注射进人体的病毒，可能给人带来风险。 信使RNA疫苗，并不需要真正的病毒注射到人体，而是人造了一个RNA片段，引发人体同样的免疫反应，从而达到抗体的作用。 一是安全、副作用小。并没有真正的病毒注射到人体，只是激发了人体免疫反应，因此，人不可能因为注射病毒而感染病毒，副作用要小很多。 二是有效性强。一般的流感疫苗，只有超过50%的有效性。此前，医学界预计信使RNA疫苗有效性在60-70%。两家公司大规模试验接种结果显示，超过95%的有效性。 三是研发生产速度快。常规疫苗的制造，鸡蛋培育等过程需要几个月，信使RNA 疫苗不需要这些步骤，大大加快了研发时间，只需几周时间。 唯一的问题，是储存分发。辉瑞的疫苗需要存储在极冷的环境中，在美国就有多个巨大的疫苗储存中心，上图这个有一个美式橄榄球场大，摆满了巨大的冰柜。 全程都需要隔温箱加干冰运输，但只要运到了医院，就能在普通的冰箱中保存5天。 新冠疫苗的分发，将是有史以来规模最大的。光是辉瑞公司，就计划每24小时20架飞机，在美国境内运送疫苗。 Moderna的保存条件没有这么苛刻，但也需要全程冷藏，而且，其生产能力没有辉瑞那么强大。 所以，信使RNA疫苗目前只能提供给美国等发达国家，可以说是富人的专利。广大的发展中国家和农村地区，可能还得依赖传统的疫苗，或者等待生产能力提升。 注：本文转载自“美加双城记”，转载时略有修改。 制版编辑 | Morgan 。 卡里科最近的照片，她今年65岁了，图片来自The Boston Global。 编者按 40多年前，匈牙利裔美国科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）只不过是人群中一个毫不起眼、执拗的女科学家，因为没有科研经费，没有科研成果，被匈牙利和美国的大学撵来撵去。 在她的不懈坚持下，卡里科成为mRNA疫苗技术的发明人之一。在这一技术的启发下，一个人创立了Moderna公司，另一个人组建了BioNTech。而这两家公司的mRNA新冠疫苗简直可以说是美国当下的“救星”，要想脱离新冠肺炎的泥淖，美国人几乎把全部的希望寄托在这两家公司的疫苗上，这也让此前籍籍无名的卡里科走入人们的视野中来。 坐了40年冷板凳，现在拯救美国就靠她了在卡里科的人生中，没有“容易”两个字，在mRNA疫苗被广泛关注之前，她的履历中写满了失败，饱受挫折。如今她被认为是这一前沿技术的最早发明人之一。卡里科把自己的这份执拗和坚强传递给了她的女儿，后者是两届奥运会金牌得主。 卡里科最近的照片，她今年65岁了，图片来自The Boston Global。 编者按 40多年前，匈牙利裔美国科学家卡塔琳·卡 2021.5.1