别小看微生物！你的抑郁可能是因为肠道菌群失调 - 学术

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肠道菌群的改变可能是导致抑郁症的因素之一。

作为最常见的精神疾病，抑郁症已影响了全球超过 3 亿人。了解抑郁症的发病机制对于制定有效的治疗方案至关重要。但是，由于病征类型多样，抑郁症的病理学成因至今仍没有定论。

近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）的一项研究通过构建小鼠的抑郁症模型，揭示了肠道菌群与情绪障碍之间的联系 —— 肠道菌群的改变可能是导致抑郁症的因素之一。

相关论文以 “Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system” 为题，发表在《Nature Communications》上。

肠道菌群能够影响神经系统

近年来，共生微生物对宿主的影响受到越来越多的关注。其中，肠道微生物的影响被发现涉及多种生理过程，包括免疫、代谢和中枢神经系统调节。古话说：“万病始于肠。” 在今天看来也不无道理。 “肠 - 脑轴” 是消化系统和中枢神经系统之间双向动态沟通的多种途径的总称。作为肠 - 脑轴的重要组成部分，肠道菌群能通过多种方式影响神经系统 。

肠道菌群能产生具有神经活性的代谢物质，如去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质，以及短链脂肪酸等微生物代谢产物，从而直接或间接地影响神经系统。神经活性物质可以激活肠神经、迷走神经；或者经血液循环作用于宿主的神经 - 内分泌系统，调节 GABA、5-HT 等神经递质的浓度。此外，肠道菌群对于外周炎症反应的调节，也会对大脑活动产生影响。 肠道菌群也被发现与多种神经系统疾病有关。 肠道菌群能够通过调节化学信号分子和免疫系统参与自闭症的病理机制；通过免疫、代谢和神经通路，调节阿兹海默症、帕金森病等神经退行性疾病的发病风险和病理表型。

抑郁症和肠道菌群

那么，抑郁症的发病机制中，是否也有肠道菌群的参与呢？ 此前的研究发现了抑郁症的几种生理机制，包括应激反应不良导致的 HPA 轴调节异常、炎症反应、神经可塑性下降和神经递质系统（如单胺能系统、eCB 系统）扰动。

海马（hippocampus）的变化是抑郁症生理机制的重要组成部分。海马体积缩小是抑郁症的临床标志之一。基于大鼠的研究证明，长期压力引发的抑郁症会减少海马神经发生（hippocampal neurogenesis）。而抑制大鼠海马的神经发生会导致抑郁行为，这可能是因为海马神经发生能够减缓应激时 HPA 轴的过度活跃。采用药物或干预措施促进海马神经发生，能够抑制应激反应和恢复正常行为。据此，研究中常常将海马神经发生减少作为抑郁症的神经生理指标。

在抑郁和焦虑患者中，肠道菌群的组成会发生特征性的变化：促炎症菌富集，而短链脂肪酸产生菌减少。并且，将抑郁症患者的肠道菌群移植给大鼠，会导致大鼠产生抑郁样行为。此外，益生菌干预疗法还被证明能够改善动物的抑郁样行为和抑郁症患者的情绪。

这些发现都指向一种可能 —— 肠道菌群变化是抑郁症的成因之一。 然而，由于缺乏实验模型，目前的研究仍未能从分子机制的层面上解释肠道菌群和情绪障碍之间的联系。

揭开肠道菌群和抑郁症的联系

为了解决这个问题，研究人员通过给予小鼠长达 8 周的慢性不可预测的轻度刺激（unpredictable chronic mild stress, UCMS），使其表现出食欲减退、体重下降、海马神经发生减少等一系列抑郁症状，成功地构建了抑郁症的小鼠模型。 之后，研究人员通过排泄物菌群移植（fecal microbiota transfer, FMT），成功地将 UCMS 小鼠的肠道菌群移植给了空白对照小鼠。移植 8 周之后，受体小鼠也出现了与供体相似的抑郁症状。肠道菌群的移植导致了 “抑郁症的移植”。

为了解释这个现象，研究人员对小鼠进行了代谢组分析。分析结果显示，受体小鼠的脂肪酸代谢发生了变化 —— 随着肠道菌群代谢产物中短链脂肪酸浓度下降，内源性大麻素（endocannabinoid, eCB）的脂质前体浓度也减少了，而 eCB 前体的减少会导致大脑中的 eCB 系统活动受到阻碍。

图 | 肠道菌群失调参与抑郁症的可能机制（来源：Institut Pasteur）

肠道微生物构成在不同人群中往往存在较大差异，这与其生存环境、饮食结构等多方面因素相关。但是，当研究小组研究另一组 1064 名荷兰人的数据时，研究人员发现这一组荷兰人当中的抑郁症患者的肠道菌群构成也缺乏这两种肠道微生物种群，即 Coprococcus 和 Dialister，并且他们在 7 名患有严重临床抑郁症的受试者中也缺失。Raes 教授认为，这些数据虽然不能证明这两种肠道菌群缺乏与抑郁症发生的因果关系，但它们是这三个独立观察实验确实证明这两者之间存在一定的相关性。

肠道基因组检测（来源：The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression）

为了明确肠道微生物与人类精神神经活动之间的关系，Raes 和他的研究团队列出了一份疑似代谢物的清单，其中包含 56 种可疑的生化代谢物，这些物质对肠道微生物产生或分解影响神经系统功能的分子起着重要作用。例如，他们发现，Coprococcus 似乎有一条与多巴胺代谢有关的途径，多巴胺是抑郁症发病过程中关键的脑信号，尽管他们没有证据表明这一结论可能有助于预防抑郁症。同时，该肠道微生物也产生一种称为丁酸盐的抗炎物质，这与抑郁症的发生也存在一定的相关性。

Raes 教授认为，明确肠道菌群与脑精神神经的关系可能会产生治疗抑郁等精神神经疾病的新方法。实际上，一些医生和公司已经开始研究用于治疗抑郁症益生菌，即用于治疗抑郁症的口服细菌补充剂，尽管这些处于研发阶段的口服细菌补剂并不包含此次发现的 2 种缺失肠道菌群，但这也从侧面反映出肠道菌群对抑郁症的治疗意义。巴塞尔大学的临床神经科学家 AndréSchmidt 开始了一项新的临床试验，他们正在评估 40 名抑郁症患者在接受单次粪便移植前后的心理健康和微生物种群变化情况。

他和其他肠道菌群研究者一致认为，抑郁症与肠道微生物种群的联系需要更多的深入研究。尽管如此，斯德哥尔摩 Karolinska 研究所的实验生物学家 Sven Pettersson 认为，这一项新的研究结果具有十分重要的临床意义，这提示临床医生对抑郁症患者应该进行相应的肠道菌群检测。

研究人员还发现，通过抑制 eCB 降解酶，或饮食补充 eCB 前体花生四烯酸（arachidonic acid），能有效地使受体小鼠的抑郁样行为和海马神经发生下降得到恢复，这进一步说明了肠道菌群可能通过影响 eCB 通路而导致情绪变化。 此外，研究还着重指出，表现出抑郁症状的 UCMS 小鼠和 FMT 受体小鼠肠道菌群组成变化的特征是乳杆菌（Lactobacilli）丰度下降，而相应地给 UCMS 小鼠补充乳杆菌能够增加大脑 eCB 系统活动水平和海马神经发生，从而减轻小鼠的抑郁症状。 “这项发现展示了肠道菌群对于维持正常大脑功能的作用。” 研究作者 Gérard Eberl 说。 肠道菌群的失调会导致一些菌群代谢产物的缺失，进而影响大脑的神经递质系统，促使抑郁症状出现。

因此，在这种情况下，对症下药地进行饮食干预、补充益生菌的 “精神益生菌” 疗法，有希望成为有效治疗情绪障碍的新方案。 在日常生活中，我们也应该保持良好的饮食、生活习惯，适当地补充肠道益生菌。维持健康的肠道菌群，才能保证大脑的正常功能，将抑郁等情绪障碍防于未然。

另一篇：《严重抑郁症中的肠道菌群和代谢特征，及其相互作用》

2020年12月2日，Science Advances 在线发表了题为： Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders 研究论文。

抑郁症 （MDD） 是一种常见的精神障碍，具有高患病、高自杀、高致残的特点，WHO预测2030年抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病。目前抑郁症的发病机制尚未完全阐明，国内外多项研究提示肠道微生物紊乱与MDD发生密切相关。肠道微生物群包含大量的细菌和病毒，既往研究更多地关注MDD的肠道微生物的组成改变，但对于其微生物组功能尤其是病毒组功能知之甚少，揭示它们的功能及相互作用将有助于更深入地理解肠道生态系统紊乱在MDD发病中的作用。

研究团队采用宏基因联合非靶向代谢组学的方法，率先描绘了抑郁症 （MDD） 的肠道细菌组、病毒组和粪便代谢组学特征，结果显示MDD存在以微生物源氨基酸代谢紊乱为特征的肠道微生态失调，证实了微生物-肠-脑轴在抑郁症发病机制中的重要作用，该研究为未来MDD精准诊断的新生物学标记和治疗新靶点提供了科学依据。

本研究采用宏基因联合非靶向代谢组学的方法，比较了MDD患者和健康人的肠道细菌组、病毒组和粪便代谢组学特征，并阐明其相互作用。共计纳入了311例受试者，其中MDD患者156例，健康人155例，分为测试集 （236例） 和验证集 （75例） 。