“浆湖”再见高手，pAL

李叶琼

群里的各位老师晚上好，短暂的假期已接近尾声，李叶琼医师和全体血液科同事再次祝大家牛金岁月，牛运亨通。今天李叶琼医师向大家介绍一个病人，请群里的各个专科的老师来认领一下，他应该去哪个科室？ 话说这位患者是一位50岁的男性，是个地地道道的农民，家里养着几十只羊，每天都要做很多的农活，是家里的主要劳动力，一直身强体壮，近一年的时间开始却有些力不从心，主要表现为体能下降，劳动后出现胸闷、心前区憋胀，休息后可缓解。请问群里的老师，他应该去哪个科室就医呢？ 是心内科吗？没错，患者首先来到心内科就诊，诊断“冠心病”，给与抗血小板聚集、调脂稳定斑块等治疗，并逐渐减少活动量。 几个月后，患者活动后出现明显的胸闷、气短，间断有咳嗽、咳少许白色泡沫样痰，不易咳出，门诊查肺CT：双侧胸腔积液，双下肺组织膨胀不全。请问患者应该去哪个科室就诊呢？ 是呼吸科吗？没错，患者这次收住在呼吸科，并给予双侧胸腔闭式引流防除胸水、抗感染治疗。治疗过程中，患者出现双侧手掌、前臂、臀部皮肤红斑样结节，质硬，伴瘙痒，这时候皮肤科的老师也来会诊了，诊断“过敏性皮炎”，建议抗过敏治疗。 这时候呼吸科的医师查出患者尿免疫固定电泳λ轻链阳性，而生化中免疫球蛋白定量是正常的（呼吸科大夫能够在这种情况下想到筛查M蛋白是非常难得的）。 生化、尿免疫固定电泳 随后呼吸科大夫联系我们血液科，建议转我科诊治。经过详细的问诊，医生发现该名患者有着更多的不适症状，患者有明显的口干、双侧膝关节疼痛，这时候群里风湿免疫科的老师可能会建议患者到风湿免疫科医生那里就诊了。 然而我们完善了自身抗体、抗核抗体等系列风湿指标均未见明显异常。随后的诊治过程中，患者又出现了进行性加重的腹胀、吞咽困难、顽固性便秘，这时候消化科的老师可能要建议患者排查消化系统疾病了。 患者住院期间，在常规的检查中发生患者血常规三系正常，尿蛋白+-，BNP 2581pg/ml（增高），超敏肌钙蛋白T 0.076（增高）。心脏彩超：室间隔轻度肥厚（14mm），轻度肺动脉高压。肝胆胰脾双肾彩超未见明显异常。 所以，小李大夫要请教群里的各位老师了：当单个系统的症状出现的时候，我们往往建议患者到专科就诊排查相关科室的疾病，然而，当多个系统的症状先后或者同时发生在同一个患者身上的时候，我们应该怎么考虑呢？ 初一饺子初二面，初三合子往家转，初四烙饼炒鸡蛋。初五初六捏面团。群里的老师新年好，昨晚经过一夜的思考，各个科室的老师有没有人认领小李大夫介绍的患者呢？ 经过1年的寻医问诊，各个科室医生各显身手，抽丝剥茧，去伪存真，显山见水，这位患者终于以“浆细胞疾病待排”转入血液内科继续诊治。积极完善了相关检查，结果按回报的先后顺序汇报如下：①腹部皮下脂肪取病理活检，行刚果红染色，结果阳性（+），同时在偏振光下可见苹果绿双折射现象。②血游离轻链λ 156mg/L，κ 8.93mg/L，κ/λ 0.057（明显异常）。③骨髓流式细胞可见约6.7%异常单克隆浆细胞表型。④骨髓涂片和骨髓活检可见浆细胞增生活跃。⑤四肢神经传导未见明显异常。⑥心脏核磁：心肌受累疾患，符合心肌淀粉样变性MR变现（心内膜下环形强化），双房继发扩大（限心型）。⑦全腹CT：腹腔及盆腔少量积液，心包少量积液，双侧胸腔积液，胃窦壁增厚。⑧全身骨MRI：未见明确骨质破坏征象。⑨结肠镜：结肠炎。⑩淀粉样物质质谱分析（用激光显微切割刚果红阳性的部位取材之后行蛋白序列鉴定与丰度分析）：λ型淀粉样物质。11.FISH探针：t（11；14）易位，形成融合基因IGH/CCND1。 腹部皮下脂肪刚果红染色和偏正光镜下所见 蛋白质谱分析 看过以上详细的病历资料之后，群里的各位老师考虑这名患者得的是归属于哪个科室的疾病呢？ 之前李叶琼医生给大家介绍过来自江湖的霸道美眉“多发性骨髓瘤”，今天小李医生给大家介绍的是江湖里的武林高手“系统性轻链型淀粉样变性”。 原发性轻链型淀粉样变（primary light chain amyloidosis ，pAL）是一种多系统受累的单克隆浆细胞病，其临床表现多样化，发病率较低，诊断和治疗都比较困难。pAL是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，并造成相应器官组织功能异常的系统性疾病。可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。 随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势。此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。 那什么时候临床要考虑系统性轻链型淀粉样变性呢？如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能：(1)中老年患者；(2)出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；(3)多不伴血尿；(4)易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；(5)严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；(6)肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；(7)左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；(8)不明原因N端脑钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)升高。此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。 pAL的诊断要满足以下5条标准：①具有受累器官的典型临床表现和体征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性（偏振光下可见苹果绿双折光）；④沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；⑤除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病。
群里的老师请重点留意 pAL诊断标准的第①和第②条！：①具有受累器官的典型临床表现和体征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白。患者在寻医问诊的漫漫长途中辗转于各个科室，能够遇到火眼金睛的医生发现这个疾病，主要靠的还是受累器官的典型临床表现、体征和影像学检查，尤其是能在迷离云雾中想到筛查M蛋白，实属不易！那pAL都有哪些受累器官和典型的临床表现呢？
（1）肾脏：
主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多。实验室检查可以发现单纯的中量蛋白尿或肾病综合征（非选择性蛋白尿，无血尿），晚期可出现肾功能不全。采用24 h尿蛋白定量和肾小球滤过率（eGFR）评价器官受累严重度。
（2）心脏：
主要表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等限制性心功能不全表现。心电图多表现为肢导低电压和胸前导联的R波递增不良，可以伴有多种心律失常。超声心动图可见全心增厚，心肌内回声不均匀（"雪花状"回声），左室射血分数多数正常或轻度下降。心脏磁共振延迟显像可见心内膜下环形强化。血清肌钙蛋白T/I （cTnT/I ）和N末端前体脑钠肽（NT-proBNP ）升高是较为敏感的心脏受累的血清标志。
（3）肝脏：
可以有轻微肝区不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往是体检时发现异常。影像学可以发现肝大；血清胆管酶（例如碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶）升高。疾病晚期可以出现胆红素增高和肝功能衰竭。
（4）周围神经和自主神经：
对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病，肌电图和神经传导速度往往提示波幅下降和神经传导速度减慢。自主神经异常多表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。
（5）胃肠道：
可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。内镜下组织活检可以确诊。
（6）软组织：
舌体受累可以出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。
（7）凝血功能异常：
pAL患者常常会伴发凝血因子Ⅹ缺乏，造成相应的出血表现。

（8）呼吸系统：

呼吸道淀粉样变性可导致咳嗽、呼吸困难、咯血、声音嘶哑、气道阻塞，继发肺部感染、肺不张，甚至死亡。当胸膜浸润则可出现胸膜渗出、胸腔积液。

（9）骨关节：

淀粉样物质累及关节周围组织，有对称性多关节炎，酷似类风湿性关节炎，常被误诊为血清阴性的类风湿关节炎。淀粉样物质常浸润腕部十字韧带内，产生腕管综合征，影响正中神经，使桡侧三指半感觉麻木，患者常就诊于手外科行正中神经松解手术。

（10）腺体：淀粉样物质累及腮腺可出现肿大，累及唾液腺可出现口干，累及泪腺可出现眼干等症状，常被误诊为自身免疫系统疾病如干燥综合征等等。

总之，淀粉样物质可浸润机体任何部位，特别是几乎可累及全身所有血管而产生各种病理变化，表现出各种临床症状。怀疑pAL需要做下面的检查：

那pAL的患者生存期和预后如何呢？随着化疗方案的改进和支持治疗水平的提高，AL型淀粉样变性患者的中位生存期已从20世纪90年代的1～2年延长至5年以上。明确诊断后，只有5%～30%的AL型淀粉样变性患者生存期≥10年。过去40年中，患者在确诊12个月内的病死率在30%～40%。 那pAL患者如何进行治疗呢？AL型淀粉样变性化疗的目的是尽快达到一个充分、长期的血液学缓解，同时尽量减小治疗的不良反应，降低治疗相关死亡率。无论是对于新诊断的还是复发/难治的AL型淀粉样变性患者，包括硼替佐米、来那度胺和沙利度胺等新药的方案都表现出了一定的疗效。 pAL患者出现心脏淀粉样性时预后非常差，生存期仅3-26个月，那么心脏淀粉样变的患者支持治疗会有所不同吗？用药是否需要特别注意些什么呢？

AL型淀粉样变性心脏受累患者常具有典型的心脏舒张功能障碍的表现。对于射血分数低的心衰患者，使用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗应以利尿剂为主，但需注意监测电解质。心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险，有研究对AL型淀粉样变性患者进行经食管超声心动图检查后，发现35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。这些患者应当给予抗凝治疗，但同时需警惕出血的风险。对于合并心房颤动的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛。对于合并室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防猝死。

今天的“武林高手”这就介绍结束了。在这里，再次感谢群里的老师长期以来对我们宁夏人民血液科的关注和支持，虽然血液科属于边缘学科，血液疾病罕见、少见且复杂疑难，但因为有志同道合的各位老师支持和帮助，我们在探索的万里长征中并不觉得孤独。再次祝大家牛运当头，金牛纳福！ 地址：宁夏银川市金凤区正源北街301号宁夏人民医院住院部11楼18病区血液内科
科室电话：[phone]
鸣谢：宁夏人民医院临床医学检验诊断中心血液病理组白洁、李芳老师团队长期以来对血液病骨髓病理的指导和贡献。
文稿作者：李叶琼 天津医科大学硕士研究生 主治医师 长期从事血液病及复杂疑难疾病诊断及治疗工作。
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