无症状颈动脉狭窄的医学管理——安康市中医医院神经外科，陈向荣翻译

脑科医生陈向荣

《无症状颈动脉狭窄的医学管理》Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA,USA;Cardiovascular Division, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN,USA.DOI：10.1016/j.pcad.2017.05.008 摘要（ABSTRACT） 颈动脉粥样硬化是中风和心血管疾病的主要危险因素。仍然没有明确的治疗无症状颈动脉狭窄患者的方法。尽管有几项随机临床试验支持对无症状重度CAS患者进行血运重建可以降低其卒中风险，然而这些试验的参与者并未接受目前的最佳药物治疗（OMT）。对于多数患者，药物治疗可显著降低其卒中风险，且不需要面对动脉内膜切除或支架置入术的围手术期风险。在本综述中，我们讨论了CAS和卒中的危险因素，并调查了这类患者OMT中各成分的数据。 缩写与首字母缩略词ACAS =无症状颈动脉狭窄ACST =无症状颈动脉外科手术试验ACT =无症状颈动脉狭窄试验CAS =颈动脉狭窄CEA =颈动脉内膜切除术CVD =心血管疾病MI =心肌梗塞OMT =最佳药物治疗 背景（background） 无症状的颈动脉狭窄（CAS）是动脉粥样硬化性血管疾病的一种常见形式，其患病率随年龄增长而增加。狭窄度超过50％的颈内动脉（ICA）狭窄将在美国（US）的总人口中发展至3-4％。这种疾病早在40岁就开始发展。在80岁或以上的男性中，患病率稳步上升，高达11％。男性发病率高于女性，某些种族的亚群（包括高加索人和美洲原住民）发病风险最高。尽管动脉粥样硬化是CAS的最常见原因，其他潜在导致颈动脉血流障碍的病因包括纤维肌发育异常，放射治疗，动脉炎和动脉夹层。鉴于本综述的目的，本文讨论将仅限于动脉粥样硬化性CAS。 颈动脉粥样硬化对脑血管健康及全身动脉血管都有重要意义。在美国，约有660万人罹患中风，500万人存在短暂性脑缺血发作（TIA），新发卒中79.5万例/年。尽管在预防，诊断和治疗方面取得了进步，卒中仍然是美国第四大死亡原因。其中约87％属缺血性卒中，其中20-30％可归因于同侧颈动脉粥样硬化。另外，合并系统性粥样硬化的颈动脉粥样硬化患者，更易出现其它的心脑血管事件。最近的数据发现心肌梗塞、冠心病、心血管疾病的死亡综合风险高达22%，而无症状颈动脉粥样硬化的患者则≥70%。 CAS引起的卒中风险可能因狭窄程度而异。在1980年代的早期研究中，CAS≥50％的同侧卒中高达3％，并且狭窄 >75％时，这种风险增加到5.5％。然而，在随后的几十年中，报告的中风风险显着降低，重度狭窄对人体的危害程度在诸多临床随机试验中呈现下降趋势时。这是因为，CVD危险因素的干预，以及心血管事件中一级和二级预防药物的广泛使用。近期的研究发现，狭窄度≥50％的患者在接受最优的药物干预条件下，年卒中风险为0.34%，年TIA风险为1.78%。考虑到CAS的流行及其对发病率和死亡率的影响，临床医生需要时常向患者提供管理建议。尽管美国预防保健工作组(USPSTF)不建议对无症状患者进行常规CAS筛查，但许多患者仍作为CVD风险评估捆绑治疗的一部分进行筛查或在听诊颈动脉杂音后进行相关检查。其他应提示颈动脉成像的症状包括构音障碍、无力和共济失调。多普勒超声检查是最常见的筛查CAS的影像学检查方法（图1）。在现有成像方式中，它是最具成本效益且侵入性最小的。 狭窄病变通常定义为ICA管腔>50%狭窄，但超声也可以检测无狭窄斑块，其他颅外动脉粥样硬化，以及指示远端疾病的波形异常。尽管较少的用于筛查，但是CT、MRI、有创血管造影也可以用来检测CAS。 无症状CAS的血运重建（Revascularization for asymptomatic CAS） 几十年来，研究人员一直在研究颈动脉内膜切除术（CEA）在降低CAS患者同侧卒中的风险中的收益。对于因CAS所致TIA或卒中的人群，CEA的争论极少。因此，2014年美国心脏协会/美国中风协会指南提出了以下I类建议：“对于TIA患者过去6个月内发生缺血性卒中或非侵入性影像学证实同侧严重（70-99％）颈动脉狭窄，如果围手术期发病率和死亡风险估计低于6％，则建议使用CEA。”但是，对无症状CAS的适当处理仍存在争议。 几项随机对照试验研究了CEA在无症状CAS人群一级预防中的作用。退伍军人事务（VA）合作研究小组于1993年发布的试验将CAS≥50％的444名无症状男性随机分配给阿司匹林或阿司匹林加CEA。平均随访50个月后，CEA组患者患侧卒中，TIA和短暂性单眼失明的综合预后降低了14.6％。通过手术干预，卒中的发生率从9.4％降低到4.7％。同样的，无症状颈动脉狭窄（ACAS）试验入组了1662例狭窄度≥60％的无症状患者。参与者被随机分配到每天325毫克阿司匹林联合降低CVD风险的药物治疗组，或者CEA联合药物治疗组。通过平均2.7年的随访，调查者估计，手术组的5年卒中或死亡风险为5.1％，而单纯药物治疗为11％。 最近，无症状颈动脉外科手术试验（ACST）在3120例无症状狭窄≥60％的患者中进行了CEA。将受试者在接受最佳药物治疗（OMT）的同时随机分为CEA或非CEA组。值得注意的是，OMT并不是为所有个体预先指定的，使用抗血小板药物、抗凝剂、抗高血压药物，特别是降脂药物的比例在试验期间是不同的。排除围手术期中风后，CEA与颈动脉卒中的发生率为2.7％，而OMT组为9.5％。很大程度上凭借这些结果，现有指南推荐，当围手术期中风，MI和死亡的风险小于3％，对于> 70％的无症状患者考虑使用CEA是合理的。越来越多的无症状颈动脉狭窄患者被推荐行颈动脉支架植入术，以避免外科手术相关的发病率和死亡率。 最近来自无症状颈动脉狭窄试验(ACT-I)和颈动脉血管重建术预防卒中(CREST)的数据显示，CEA和颈动脉支架植入术，围手术期卒中、心肌梗死或死亡的发生率以及远期狭窄侧卒中发生率相似。有趣的是，在10年的随访中，与随机接受药物治疗的患者相比，随机接受CEA的患者死亡率有统计学上的显着增加（分别在直接CEA和药物治疗组分别为610例死亡和570例死亡，p = 0.008）。将来，美国颈动脉支架置入术的应用将取决于本地的专家意见以及付款人报销；支架植入由于其侵入性较小对许多患者仍然有吸引力。 具有里程碑意义的CEA试验的一个关键限制是缺乏一种正式的评估，即在CAS中OMT对卒中的一级预防作用(表1)。例如，所有三个主要的试验都发生在前他汀类药物时代。在为期四个月的退伍军人管理局研究中，有将近21%的被指定单独接受药物治疗的人遭受了同侧缺血性事件，这远远超过了目前对药物治疗的评估。尽管ACST研究中的患者经常服用降脂剂，但在试验期间，降脂率差异很大。从1993年到1996年，这些随机分配的患者中只有17%的人在服用降脂药物，而最后一组随机分配的患者中这一比例只有58%。即使在最后的随访中，也只有70%的幸存者接受了降脂治疗。在2002年心脏保护研究发表之前，在这个人群不太可能购买任何他汀类药物。 在讨论颈动脉的干预时，另一个经常忽略的重要考虑因素是围手术期风险。在ACST中，CEA后30天内卒中或死亡的发生率为3.1%。即使在最近的ACT-I和CREST-2试验中，CEA术后的卒中或死亡率为1.7-2.3%，颈动脉支架植植术后为2.9-4.4%。真实世界数据显示CEA后30天的死亡率接近5%。鉴于上述风险，除非预期的围手术期并发症率小于3%，否则专业协会指南不建议对无症状患者进行颈动脉预防性干预，然后许多人不符合这些预防性干预的标准。 目前，我们仍缺乏关于现代指南指导下的最佳药物治疗与颈动脉血管重建术的随机对照试验数据。这一假设正在被CREST-2试验验证。尽管如此，近几十年来，药物治疗在降低全国中风率方面显然发挥了重要作用。此外，许多患者考虑到围手术期和共病率的风险，拒绝进行手术干预。对于这类患者，积极的药物治疗仍然是必要的。在本综述的剩余部分，我们将详细探讨针对CAS患者及CVD危险因素的特定药物治疗和生活方式改变的数据。 抗血小板（Antiplatelet therapy） 在CAS中抗血小板治疗在预防原发性卒中方面的数据有限。妇女健康研究是一项对约40,000名年龄≥45岁且CVD病史的妇女进行的试验，她们随机每隔一天接受阿司匹林100 mg或安慰剂的治疗。 经过10年的随访，阿司匹林组的卒中风险降低了17%，这在很大程度上归因于缺血性卒中风险降低了24%。此外，服用阿司匹林可减少22%的TIA发生率。然而，本研究并没有检查脑血管事件是否可特异性归因于CAS。 在无症状颈动脉硬化研究中，372例无症状颈动脉硬化患者(50%)与安慰剂对照，每日服用阿司匹林325毫克，随访2年。与安慰剂相比，阿司匹林治疗并没有显著降低中风(2.4%比2.3%)或短暂性脑缺血发作(3.5%比5.3%)的年发生率。 根据这些数据，当前的指南包括对所有无症状CAS患者进行阿司匹林治疗的I类推荐。没有足够的数据推荐特定剂量的阿司匹林。 尽管没有数据可在无症状CAS中检测阿司匹林-双嘧达莫或氯吡格雷，但在阿司匹林过敏的情况下，氯吡格雷可能是一个合理的选择。 当前，在没有其他心血管疾病的情况下，尚无数据支持无症状CAS的双重抗血小板治疗或全身抗凝治疗。因此，不应规定治疗方案。 血脂异常(Dyslipidemia) 血脂异常的治疗，特别是使用他汀类药物，对减少卒中有巨大的影响。随着2002年心脏保护研究的发表，一个重大的范式转变发生了。在这项随机对照试验中，20,536名年龄40至80岁、有冠状动脉疾病、其他闭塞性动脉疾病或糖尿病(DM)病史的高危个体在5年内接受每日40毫克辛伐他汀或安慰剂的治疗。 在意向治疗分析中，辛伐他汀组卒中发生率降低了25%，这主要是由于缺血性卒中发生率降低了30%。值得注意的是，辛伐他汀组的CEA或颈动脉成形术也减少了50%。其他脑血管结果详见表2。降脂剂对颈动脉粥样硬化的影响尚不清楚。 一项对9项他汀类药物试验的荟萃分析发现，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每减少10%，每年与颈动脉内膜-中层厚度(CVD的预测因子)减少0.73%相关，尽管这种交互作用没有统计学意义(95%置信区间0.27-1.19) 纤维蛋白、胆汁酸隔离剂和依折麦布（依替米贝）并没有显示可以降低卒中发生率或CAS。这类新的PCSK9抑制剂药物能够显著降低LDL-C，但目前还没有结果数据显示其在预防卒中方面的效果。 目前的专业指南建议，如果耐受，CAS患者应使用高强度他汀类药物(阿托伐他汀40-80mg /日或瑞舒伐他汀20-40mg /日)。目前的指南不再建议以LDL-C为目标;高强度的他汀类药物通常能使LDL-C降低50%。对于他汀不能耐受的患者，可以考虑使用其他药物。 高血压（Hypertension 、HTN) 许多前瞻性和观察性研究表明，HTN是中风的独立危险因素，而且在收缩压和舒张压(BP)范围内，这种危险都稳定地增加。在对221例不同程度CAS患者的纵向研究和平均44个月的随访中，HTN患者卒中风险较高(危险比2.07,95%可信区间1.17 3.68)。 多种药物，包括噻嗪类药物、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，已证明在治疗HTN和降低卒中风险方面有效。 尽管对无症状CAS患者的合适的BP指标仍未解决，但提供者的最低BP指标应<140/90 mmHg，某些患者可通过降低BP获益。 糖尿病（Diabetes mellitus）DM不仅是公认的中风的危险因素，也是CAS的危险因素。在一项对1058名无症状个体进行筛查的颈动脉双链研究中，糖尿病是CAS >70%最显著的危险因素(优势比2.77,P = 0.0001)。 一项针对365名受试者的研究报告显示，患有糖尿病的患者发生严重CAS的可能性是没有糖尿病的患者的3倍多(优势比3.15,95%可信区间2.032-4.889)。317例非胰岛素依赖型糖尿病和空腹血糖水平升高的患者的数据发现，重度CAS的患病率为8.2%，对照组为0.7% (P = 0.0007)。 一些试验已经评估了血糖控制对中风发病率的影响。ACCORD研究随机选择了1万多名2型糖尿病患者，平均血红蛋白A1c为8.1%，接受目标血红蛋白A1c低于6.0%的强化治疗或目标血红蛋白A1c为7.0-7.9%的标准治疗。 尽管达到了糖化血红蛋白的目标，但强化治疗与死亡风险增加22%有关，而致死性中风没有变化。同样的，ADVANCE和Veterans Affairs的糖尿病试验发现，改善血糖控制并不能降低卒中风险。 迄今为止，没有数据支持CAS控制血糖有益。尽管如此，考虑到糖尿病患者血糖控制对许多额外的微血管和大血管有益，所有CAS患者仍应筛查糖尿病，对大多数同时患有糖尿病和CAS的患者，将A1c血红蛋白定为<7.0%。 吸烟（Cigarette smoking） 大量研究一致表明，吸烟是中风的一个主要危险因素，它几乎使一个人的总体危险增加一倍。 914例发生卒中或短暂性脑缺血发作的患者发现，吸烟与严重颈动脉粥样硬化独立相关，发生率为60%(优势比1.5,95%置信区间1.1-2.0)。 心血管健康研究的数据显示，当前吸烟和以前吸烟都与颈动脉壁增厚和CAS增加有关，50%的CAS从不吸烟者的4.4%增加到目前吸烟者的9.5%。因此，应建议所有CAS患者戒烟。 营养与运动（Nutrition and exercise） 一些研究已经检查了饮食成分对卒中风险的影响。一项约25.8万人的荟萃分析发现，每天食用>5份水果和蔬菜与少于3份的人(相对风险0.72,95%置信区间0.66-0.79)相比，与较低的缺血性卒中风险相关。 在无心血管疾病病史的114,279名男性和女性的前瞻性队列中，每天增加1份水果或蔬菜可以降低6%的缺血性中风风险。大量研究表明，钠摄入量的增加与中风风险的增加有关。风险的增加可能是由血压的变化引起的。因此，CAS患者应坚持低钠高水果蔬菜的饮食。缺乏身体活动也是卒中的一个危险因素。 两项独立的荟萃分析发现，与低活动水平相比，高活动水平者缺血性卒中减少21%。 尽管尚不清楚降低卒中风险所必需的运动量，但当前的卒中指南建议健康成年人每天40分钟/天，每周进行3至4次中等强度到剧烈运动。 肥胖（Obesity）随着全球肥胖率的上升，人们日益认识到它是卒中的独立危险因素。在超过220万个人的荟萃分析中，体重指数（BMI）> 30对比BMI为18.5–24.9的缺血性卒中的相对风险为1.64。 尽管关于肥胖与CAS之间联系的数据很少，但一项针对310位意大利妇女的研究发现，BMI升高和腰臀比（衡量中央肥胖）均与颈动脉壁增厚相关。 有关减肥及其对中风风险影响的数据有限。在瑞典一项2010年的试验中，肥胖患者被随机分入减肥手术和标准治疗，手术干预显着降低了卒中的风险（调整后的危险比0.66，P = 0.0008）。其中一些益处可能是通过改善BP控制来实现的。因此，建议CAS患者减肥目标为BMI <25。 （PS:BMI=体重（千克）除以身高（米）的平方，O(∩_∩)O~~） 结论与未来方向（Conclusions and future directions ） 鉴于大量的证据，通过药物和生活方式干预降低危险因素对预防颈动脉粥样硬化患者卒中至关重要。 CEA和颈动脉支架植入术在无症状患者中很常见，我们等待CREST-2试验的结果，以了解现代OMT的血运重建作用。 在此期间，我们希望这一总结能让临床医生更好地为患者提供OMT，并就其个人风险和治疗选择进行对话。 利益冲突声明（Statement of conflict of interest ） 没有任何作者与本出版物有利益冲突。 译者：陈向荣校对：吴宗涛审核：李东波 原文：