mMDT腹部群《肿瘤的血管在增强中的影响》

王金财

2020.05.28晚读整理（感谢原创郑道练老师） 郑氏刀刀: 今晚我主要讲的是肿瘤的血管在增强中的影响，但是没有涉及造影剂的特性，细胞外间隙等内容 我们先了解一下造影剂在我们体内是怎么循环的 1、注射器——注射静脉、上腔静脉——心房心室——主动脉——器官或病变供血动脉——毛细血管（动脉端）——细胞外间隙——毛细血管（静脉端）——引流静脉——大静脉、心房心室——再循环 增强是毛细血管+细胞外间隙造影剂的填充，其中大部分肿瘤是以细胞外间隙内的造影剂填充为主体现强化，少部分肿瘤是以毛细血管内造影剂填充体现增强的，比如血管瘤 除了以上的路径，还有 2、供血动脉——毛细血管动脉端——毛细血管静脉端——引流静脉/供血动脉——血窦——引流静脉（部分造影剂可不经细胞外间隙，直接在血管内流通） 3、肝脏特异性造影剂：肝动脉/门静脉—肝窦—肝细胞间隙——肝细胞内——胆小管——胆管 4、造影剂排泄：经肾脏、肠道、胆道等 <div>造影剂先是在血管内走，随着血液，然后在毛细血管进行细胞外交换，渗透到细胞外间隙（跟血管内外物质交换差不多），再从细胞外间隙，回到毛细血管，再到引流静脉</div> 这其中涉及毛细血管的通透性：包括血管静水压，血管内胶体渗透压，组织液胶体渗透压，造影剂浓度等。造影剂浓度的变化大致跟渗透压一致，有些区别，但是差不了太多 通透性越大，造影剂渗透越顺利、越多，同时回到毛细血管内也会比较顺利 因此，我们有必要认识一下毛细血管了 我们体内的毛细血管由一层内皮细胞、血管周细胞和基膜组成，很薄，薄到血管内外的物质可以相互交换，分为三类：有孔毛细血管，连续毛细血管（无孔），血窦/窦状毛细血管 连续毛细血管：无孔，细胞间有紧密连接，基膜完整，吞饮小泡较多，分布在肺、中枢神经，睾丸等 连续毛细血管通透性是最差的，造影剂都不那么容易渗透 在肺内，连续毛细血管可以防止血管内液体过多渗出间质，以免影响气体交换 在脑内，与神经胶质细胞组成“血脑屏障”，可以防止药物、抗体抗原复合物进入脑内 在睾丸，与生精细胞组成“血睾屏障”，防止精子抗原物质溢出到生精小管外而发生自体免疫反应 有孔毛细血管：有窗孔，允许中小分子通过；吞饮小泡相对较少；多分布于胃肠道、部分内分泌腺、肾小球等，有利于毛细血管内外各种物质的交换；有孔毛细血管通透性就比较高了，造影剂进出血管内外相对容易 血窦：细胞间隙宽，内皮细胞不规则，基膜不完整，大分子物质容易进出，分布于肝脾等。 血窦对造影剂基本没有限制，可以说进出自如 这是肝组织病理图，黑色箭头指的就是肝窦了，就是白色的那些，里面还有很多红点点，那是红细胞 肝窦很宽，几乎跟肝索（肝细胞组成索条样结构）差不多，可以同时容纳许多红细胞。而普通的毛细血管只能允许一个红细胞通过 这是脾脏病理图，白色箭头指的是脾窦，一样很宽敞，能容大很多红细胞 我们正常机体的毛细血管就是以上三种 那肿瘤是否也是这样的呢？ 答案肯定是否定的，不是这样，或者说不只是这样 这是肾嗜酸细胞瘤的病理图 中央是我画的分隔线，看右边，细胞间的毛细血管很窄（黑色箭头），左边的毛细血管却很宽（蓝色箭头） 明显不一致，有宽有窄，为什么会这样呢？ 我们从它们血管形成过程去剖析它 肿瘤血管的发生，跟正常组织不太一样，主要由以下几种过程 1、血管发生：循环内皮祖细胞（EPC，可以分化为内皮细胞得血细胞），迁徙、聚集，相互连接形成早期原始的血管结构，在VEGF的作用下分化为内皮细胞，内皮细胞再进一步分化、管腔化、基底膜至血管壁的形成。 2、血管生成：已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉以出芽方式发展出来的新生血管。 以上两种发生也是我们正常组织形成血管的主要的机制 在肿瘤里当然也可以啦 3、血管生成拟态：一种不依赖内皮细胞的肿瘤内血管生成模式，常见于高度侵袭性肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑产生血管样通道而达到自身血液供应的方式。这种通道没有内皮细胞覆盖，通道外周是一层基底膜。 这种叫自给自足，自己用自己的细胞生成血管内样结构 4、套入式血管生成：不需要内皮细胞出芽，而是在已有的血管腔内形成大量的跨血管组织微柱使毛细血管在自身基础上扩张，导致原有血管腔的分隔和新生血管的形成。小的肿瘤生长以芽生式血管生成作为血管生成的主要方式，而后期大的肿瘤则以套入式血管生成作为主要方式，因为套入式血管生成能快速增加血管的密度。 我们要知道，肿瘤在后期，体积大、生长快速的时候，是以这种方式为主的，因为快，“快餐式”的血管生成 5、肿瘤相关巨噬细胞和癌相关成纤维细胞在血管生成中起到至关重要的作用，可以旁分泌VEGF和FGF，促进血管生成。这两种细胞几乎在所有的肿瘤里都有，从中枢神经到骨肌到泌尿生殖系统的肿瘤。把肿瘤当做一所学校的话，这两种细胞就是扮演辅导员跟班主任的角色了。 所以肿瘤血管的形成过程是一种失去正常控制的无序状态，与正常血管相比，肿瘤血管在细胞组成、组织结构及功能特点均有所不同。肿瘤血管表现为高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀、分支过多等，导致血流的紊乱、缺氧及酸性物质的堆积区的形成。肿瘤血管缺乏完整血管的周边细胞，使其氧浓度或激素浓度改变的承受力降低。 又如肿瘤血管壁并非由单一的内皮细胞构成，肿瘤细胞与肿瘤细胞间，肿瘤细胞与内皮细胞间均可以形成血管壁内层细胞，形成马赛克样血管。 肿瘤血管有大量的血管盲端、动静脉短路及血管的膨出等，导致渗出增加及组织间高压。这张表格COPY的，概括了正常血管和肿瘤血管的区别 所以，血管壁这些特点使得肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭性过程就可以进入血流，并在远处部位发生转移灶。 淋巴转移也是类似的道理，先形成淋巴管，再侵犯、转移 这张图是为了说明，造影剂是从毛细血管渗透到细胞间隙，再从毛细血管回收 换句话说，毛细血管既是细胞外间隙的入口，也是出口 那血管是如何影响肿瘤的强化呢？ 从密度、血管腔宽度、管壁厚度、管壁通透性、血管走行等方面影响这幅图应该不难理解 一支动脉可以发出N条毛细血管，动脉越多，按理毛细血管也会越多我们看，毛细血管越密（单位体积的肿瘤里血管越多），是不是入口越多了呀 入口多了：1、造影剂流通到细胞外间隙就会越多，强化越明显。2、造影剂进入细胞外间隙就会越快，快进 出口越多了：造影剂从细胞外间隙回流到血管内也会越快 打一管15ml的造影剂，循环几次就会排出去吧，所以造影剂量基本一定的情况下，不考虑其他因素，血管密，是肿瘤快进快出的基础。当然我们还得考虑细胞外间隙的宽窄，血管走行，这里我们单独提，是这个道理 反过来：血管越少，入口少，出口也少，就相对慢进慢出吧 简单用示意图再来认识一下，A是造影剂的入口，B是出口 就是毛细血管动脉端和静脉端 现在，在A管注入一管造影剂 造影剂会从A管跑到细胞外间隙里 OK，此时细胞外间隙全是造影剂，造影剂也打完了 是不是，造影剂就要从B管出来啦 是的，肯定会出来，不会一直滞留在细胞外间隙，当然速度会不一样，主要受细胞外间隙的宽窄、走行、粘附性等有关，这里我们不考虑 循环几次就没了，全从肠道、泌尿系、胆道排出来了 这例很简化了，造影剂在我们体内流通不可能这么简单，但是大概能说明问题比如，造影剂从一根毛细血管跑到细胞间隙，可以从另一个出来，只要你符合浓度差、渗透压差就可以了，不一定要等细胞外间隙全填满了造影剂，才会回流到静脉 所以像血管瘤，还只是动脉期边缘强化呢，有的引流静脉就显影了 这里我们也不考虑，就单独拿出来说，不然容易乱 回过头来，A管越多，是不是造影剂进入越多（多一根血管，造影剂量也会跟着多，就是多一根针管） 肿瘤血管越多，造影剂通过也会越多，只是其它地方（比如肝脏，胃肠道）相对会少一些吧，但是对于全身这么多血管来讲，就是九牛一毛，基本没影响 所以血管密度高，强化会明显，也会相对快进快出吧那粗细也是很好理解的，动脉越粗，能发出的毛细血管一般也会越多，也会明显强化，相对快进快出 这里再说一下，强化程度跟方式是造影剂特性、血管特性、细胞外间隙特性、还跟打药速率及量共同影响的，这里是把其他因素一致化了，所以各位老师不用纠结，为啥有的血管多，是慢进慢出的 然后说一下血管壁的厚度 同样粗细的动脉，管壁厚的血管腔会相对窄吧，速度会相对慢，有些老师会通过物理公式计算：压力不变的情况下，管腔越细，流速会越快，那流量就不会变。 这是不对的，压力不可能不变，因为不只这根血管呢，你细了，粗的血管相对压力会变大，粗的造影剂流通就会多一些 比如一个浴盆有两根水管，打开一个水龙头，水会很急，打开另一个水龙头，那根水龙头就会变慢。 压力会分担，当然前提是这两根水龙头是一根水管接的 动脉是一步步分级到毛细血管的，管壁逐渐变细，平滑肌细胞逐渐少，直至没有。 厚壁血管，平滑肌层厚，要想分级到毛细血管（无平滑肌），就要分出更多级，造影剂走的道路会越多，相对会慢一些 接着我们讨论血管通透性 这是血脑屏障示意图，造影剂几乎没法穿过血脑屏障 但是也不用担心是否也会影像血管内外物质交换，因为像O2，CO2是可以直接穿过胞体的，葡萄糖、氨基酸一类，细胞膜也是有转运体的，可以交换，但是却没有造影剂的交换体 这例少突，II级，弥漫性生长，但是级别低，恶性度不高，还没有破坏血脑屏障，因此，造影剂没能进入组织间隙，强化就不明显 这例II级弥漫性，同样的道理 这例是幕上毛星，相对少见，强化很明显 级别低，应该还没有能力破坏血脑屏障才对，为何强化还这么明显呢 看它的病理图，能猜个半分 绿色剪头是血管，毛细血管粗细不均，原因前面讲过了，黑色箭头指的是血管的两个内皮细胞，离的很宽 内皮细胞隔的远，是有孔内皮细胞的特点，内皮细胞连接的地方薄，有孔，同时细胞间隙也相对宽 可惜没有电子显微镜，不然应该可以看的清楚 有孔毛细血管通透性高，造影剂相对进出毕竟自由，也就没有血脑屏障存在 我们在通过两个病例认识一下 这个是透明细胞癌，大家都很熟悉，明显强化，快进快出 红色的全是红细胞，密密麻麻：细胞间毛细血管极为丰富，通透性也高这例嫌色细胞癌，车辐样疤痕样结构，放射样血管影，是它的一部分特色 强化比较明显，峰期在动脉期，我们见多的是相对乏血供，峰期在静脉期的嫌色，主要原因就是血管相对多，强化明显了，也快进快出了，只是偏少见一点而已这不是透明细胞癌，胞浆还是有很多嗜酸性颗粒的，但是胞浆也比较亮，嗜酸细胞型的嫌色胞浆都是红染嗜酸的 血管就没有透明多了吧 所以强化相对弱的，如果能早期摄取图像，透明肯定强化的更快 这例是I型乳头状细胞癌，典型的延迟微弱强化 看病理图就知道了，纤维血管里的血管很少且窄，所以也只有少量的造影剂通过血管渗透到细胞外间隙里 我们再了解一下肝脏 肝脏是双重血供，25%的肝动脉供血，75%的门静脉供血，所以它的强化比较特殊 造影剂：1/4肝动脉+3/4门静脉——肝窦——肝静脉，一部分造影剂流到肝细胞间隙 肝窦的宽度是远高于肝细胞间隙的，我们从病理图上能明显看到肝窦，但是基本看不到细胞外间隙 所以肝脏强化主要靠的是肝窦内造影剂的填充，少部分是因为细胞间的间隙 1/4肝动脉+3/4门静脉的血液流向肝窦内，肝窦内的血液一部分经内皮细胞间隙流向肝细胞间隙，供应肝细胞营养，一部分流向中央静脉，再回流到肝静脉；而肝细胞间隙内的血液经过物质交换后还会回流至肝窦，再回流至中央静脉—肝静脉。 动脉期：造影剂经肝动脉流到肝窦内，但是被大量的门静脉稀释掉，所以动脉期强化较弱。 门脉期：<div>1、肝窦内肝动脉来的造影剂部分回流到肝静脉，部分滞留在肝窦及肝细胞间隙</div><div>2、门静脉来的造影剂大量填充在肝窦内，但是门静脉造影剂浓度明显低于肝动脉（因为经胃肠道稀释后，造影剂浓度大量稀释） </div> 所以门脉期的增强虽然最明显，但是也远没有达到动脉期三倍那么多 肝动脉继续提供造影剂，浓度大量减低，会循环后回心的少量造影剂；体内造影剂会不断回流至心脏，再泵出去，反复循环几次，但是这个过程，大量造影剂经肾脏、肠道排泄出去。因此肝脏内的造影剂随时间延长，不断流失，直至全部排出； 特异性造影剂：造影剂流经细胞外间隙时，一小部分造影剂会经肝细胞特异的转运体被摄取到肝细胞内（细胞强化），肝细胞再将造影剂排泄到毛细胆管—细胆管—小胆管—胆管—肝外胆管—胆囊/肠道。特异期的强化就主要靠细胞内的造影剂了，但是强化肯定不如前面，这里是做了灰阶处理，所以看起来很亮，实际没这么亮 再说一下血管瘤 血管瘤里面大量的窦状的毛细血管样结构，能填充的造影剂也是非常多的，所以强化非常明显 但是为什么是渐进性延迟强化呢，不是说血管越多，会快进快出吗 我们看看这张病理图，血窦是否很扭曲，像不像迷宫一样 血管从外进入，分级成毛细血管，造影剂早期会在边缘先进入，但是窦腔太过扭曲了，造影剂不能一下子就去填进去，只能慢慢一步步渗透，同时宽大的窦腔也容易滞留造影剂 但是还是会有一部分造影剂会从静脉流出 所以有的血管瘤虽然渐进性强化，但是延迟期强化程度不如动脉期那么亮 小的还行，在打药十几秒以后，可以近乎全部强化 但是如果拆分成几秒，也是渐进性强化的 大了就比较困难，就要一步步渗透了，渐进性强化了 因此这里就涉及血管另一些因素，毛细血管的走行、扭曲度和宽度的问题了 光是血管因素，就这么复杂了 好了，今晚的课就到这例了。很多个人见解，各位老师参考就好。<div> </div><div style="text-align: center;">END</div>