瑞德西韦获得FDA “紧急使用授权” – 临床试验解读

Eric Wang

原创 5月2日洛杉矶 Eric Wang

在美国国家卫生院过敏和传染性疾病研究所（NIAID）公布一项瑞德西韦双盲临床试验结果两天之后，昨天（5月1日）瑞德西韦获得FDA “紧急使用授权”，限于在COVID-19重症病人中使用。 本文为大家解读（1）FDA进行该授权的依据；（2）瑞德西韦的其他临床试验计划；（3）如何看待中国瑞德西韦临床研究的不同结果？ 一，FDA进行该授权的依据 FDA批文内容 FDA的授权信函指出：“基于对NIAID进行的随机，双盲，安慰剂对照试验（NCT04280705）和Gilead公司发起的开放标签临床试验（NCT04292899）数据的回顾，可以认为瑞德西韦已知和潜在的益处超过了该药物治疗严重COVID-19住院患者的已知和潜在风险”。

因此FDA授权瑞德西韦可以在疫情期间，用于治疗怀疑或经实验室确认的COVID-19严重的成人和儿童病例。严重病例的定义为室内空气中SpO2≤94％，需要补充氧气，机械通气或ECMO。

根据EUA，FDA将允许该药物使用5天或10天。需要插管的患者更推荐10天的疗程。
目前已有的临床试验数据

1. Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)：该研究由NIAID主持，于2月21日启动。该研究计划招募800名重症病人（具有以下任何一项：胸部X射线或CT呈浸润影像，室内空气SpO2<=94%，需要吸氧或机械通气），涉及10个国家（美国、丹麦、德国、希腊、日本、韩国、墨西哥、新加坡、西班牙、英国）的69家医院。

首要疗效终点：临床恢复时间 - 定义为受试者从序数表中满足以下三个类别之一的天数：1）住院，不需要补充氧气，不再需要持续的医疗；2）没有住院，活动受限和/或需要家庭供氧；3）无需住院，活动不受限制。

负责监督试验的独立数据和安全监视委员会（DSMB）于4月27日举行会议，以审查数据并与研究小组共享了中期分析结果。该研究在不到两个月的时间内，实际招募到1063例病人，从主要疗效终点，临床恢复时间（足以出院或恢复正常活动）瑞德西韦优于安慰剂。初步结果表明，接受瑞德西韦患者的康复时间（11天）比接受安慰剂的患者（15天）快31%（p <0.001）。结果还显示了生存益处，接受瑞德西韦患者的死亡率为8.0%，而安慰剂组的死亡率为11.6%（p = 0.059）。详细数据还未发表。

该研究的首例参与者是美国人，从停靠日本横滨的钻石公主号游轮上返国后，在内布拉斯加大学医院参加了这项研究。该试验已于4月19日完成阶段性计划，停止接受新病人。因为该试验是一项适应性试验（adaptive trial design），旨在后期纳入其他药物的治疗研究，因此NIAID将依据现有结果决定下一阶段的研究计划。期待可以开发出像成功治疗艾滋病的鸡尾酒疗法。

2. Phase 3 SIMPLE Trial：该临床试验是由Gilead吉利德公司主导的重症病人研究，于3月6日启动，旨在评估瑞德西韦治疗5天是否会产生与10天相同的结果。缩短疗程在许多方面都是有益的，患者可以更早地从医院返回家中与家人重聚，且使医疗资源得以释放，这在大流行时期变得尤为重要。

这项研究追踪了两组因COVID-19住院的患者（目前得到397例病人的数据）。一组接受了为期5天治疗，另一组则用药10天。两组疗法中一半以上的患者在14天内出院；接受5天治疗的患者中有64.5%出院，接受10天治疗的患者中有53.8%出院。这些数据令人鼓舞，因为它们表明接受为期5天疗程的患者经历了与接受10天治疗患者类似的临床改善。

吉利德公司CEO Daniel O’Day表示，自一月以来，公司团队一直在努力提高生产效率，以应对如此漫长而复杂的制造过程所带来的所有限制。我们现有的供应总计有150万单剂量。根据10天的治疗时间，这将是140,000疗程。我们已承诺将所有这些药品都捐赠出去。

今天的结果为探索瑞德西韦的效用和潜力提供了许多机会。我们的团队将研究其他制剂和给药方式，以期将治疗方法推广到更多患者。我们还将与其他公司合作，探讨瑞德西韦如何与其他疗法配合使用。我们也正在讨论如何将它带入发展中国家。

感谢所有参与临床试验的患者、医护人员，研究人员和许多其他团体。我们知道，要找到阻止大流行的医学解决方案，还有很多工作要做，还有很长的路要走。同时，今天有关瑞德西韦的新闻代表着重要的进展，并在迫切需要时提供了希望。

到今年年底，吉利德可以生产出100万疗程，明年将能够生产几百万个疗程的产品。
二，瑞德西韦的其他临床试验计划 现在所得到的临床研究数据还不足以全面了解瑞德西韦的临床价值。目前还有以下几项大型研究在进行中。期待很快可以提供足够的数据，作出全面评价。 1. Gilead主导的中症病例研究 于3月15日启动，预计5月份完成。计划招募1600名12岁以上病人，开放标签，与常规治疗比较。入选病例要求确诊在4天以内，需要住院治疗，SpO2 >　　94%，有肺部浸润的影像学证据，入组时不需要机械通气。

首要临床有效性终点：依7点顺序量表在第11天的改善比率（以比值比表示治疗组之间序数等级改善的几率）。七分顺序量表如下：1. 死亡；2. 住院，有创机械通气或体外膜氧合（ECMO）；3. 住院，无创通风或高流量氧气设备；4. 住院，需要低流量补充氧气；5. 住院，不需要补充氧气-需要持续的医疗护理（与COVID-19相关或其他）；6. 住院，不需要补充氧气-不需要持续医疗服务；7. 不需要住院。

治疗分组：

(1) 标准治疗 + 200 mg on Day 1 followed by 100 mg on Days 2-5

(2) 标准治疗 + 200 mg on Day 1 followed by 100 mg on Days 2-10

(3) 标准治疗

(4) 第一或二组进行标准治疗 + 延长治疗

该研究在美国、中国广州、香港、法国、德国、意大利、日本、韩国、荷兰、新加坡、西班牙、瑞典、瑞士、台湾、英国的179家医院进行。

2. Gilead主导的重症病例研究 于3月6日启动，预计5月份完成。计划招募6000名12岁以上病人，开放标签，与常规治疗比较。入选病例要求确诊在4天以内，需要住院治疗，SpO2 ≤ 94%或入组时需要吸氧。除外条件：有多器官衰竭证据；机械通气（包括V-V ECMO）≥5天或使用了V-A ECMO。

首要临床有效性终点：这项研究的主要目的是评估2个剂量方案依7分顺序量表在第14天的改善比率。

治疗分组：

(1) 非机械通气病人：标准治疗 + 200 mg on Day 1 followed by 100 mg on Days 2-5

(2) 非机械通气病人：标准治疗 + 200 mg on Day 1 followed by 100 mg on Days 2-10

(3) 第一或二组进行标准治疗 + 延长治疗

(4) 机械通气病人：标准治疗 + 200 mg on Day 1 followed by 100 mg on Days 2-10

该研究在美国、中国广州、香港、法国、德国、意大利、日本、韩国、荷兰、新加坡、西班牙、瑞典、瑞士、台湾、英国的181家医院进行。
3. Gilead主导的扩大重症病例研究 上述试验扩大到12岁以上需要有创机械通气的病人（通过气管插管或气管切开术病人）。

该研究在美国、比利时、加拿大、法国、德国、以色列、意大利、荷兰、罗马尼亚、西班牙、瑞士、英国的155家医院进行。
三，如何看待中国瑞德西韦临床研究的不同结果？ 由于中国武汉是疫情最早爆发的地方，对瑞德西韦最早的两个临床试验也是在武汉展开的（2月5日）。一项是对轻中症患者的研究；另一项是对重症患者的研究，均由北京中日友好医院曹彬教授主持。 轻中症患者的研究：预计招募308名，试验计划完成时间是4月27日。入选病例要求发病在8天以内。

首要临床有效性终点：临床恢复时间（Time to Clinical Recovery, TTCR），定义为从开始使用瑞德西韦或安慰剂治疗，直到发烧、呼吸频率和血氧饱和度恢复正常、咳嗽缓解持续至少72小时，或生存出院为止的时间。

该试验于4月中旬暂停。具体招募人数和治疗结果尚未见报道。

重症患者的研究：预计招募453名，试验计划5月1日完成。该试验已于4月10日提前终止，实际招募到病人237名。入选病例要求：SaO2/SPO2≤94％或Pa02/Fi02比<300mgHg；发病在12天以内。

首要临床有效性终点：临床改善时间（Time to Clinical Improvement, TTCI），定义为从使用瑞德西韦或安慰剂，到临床状态依六分尺度下降两级，或生存出院所需要的天数（下图）。

该研究招募的237名病人的结果已于4月29日发表在《柳叶刀》杂志。结论是：在这项针对重度COVID-19入院的成年患者的研究中，没有见到具有统计学显著性的临床获益。需要在更大规模的试验中，确认更早治疗是否会减少临床改善所需的时间。

《柳叶刀》杂志同时发表了对该研究的评论（John David Norrie，英国国立卫生研究院，功效与机制评估资助委员会主席）：这是一个提前终止的统计功效（power）不足的临床试验，不能得出确定性的结论。该研究尚未显示出统计学上的重要发现，无法证实瑞德西韦的临床疗效，也没有排除它的可能益处。Here, stopping early gives an underpowered trial, which taken alone, gives inconclusive findings. The study has not shown a statistically significant finding that confirms a remdesivir treatment benefit of at least the minimally clinically important difference, nor has it ruled
such a benefit out.

《亲历者讲述瑞德西韦研究幕后故事》一文披露了实施这个临床试验的艰难历程。（1）由于武汉封城，导致CRO/SMO等研究辅助公司人手不足；（2）住院患者发病时间较长，符合入组条件的病例少；（3）标本的采集、转运流程、生物样本安全交接的挑战；（4）隔离病房病人数据采集的挑战；（5）所有病区医护人员重组、每个病区均有援鄂医疗队，临床诊疗程序不同以往，病程记录、护理记录单等原始数据如何保证详实一致；（6）在紧张、高强度的临床工作中，如何保证患者的随访按计划完成等等。

中国的医生团队在临床资源被严重挤兑的武汉，最早开展这两项对疾病进程和预后完全未知的新型传染病的新药临床试验，难度可想而知（如入组条件、疗效终点和统计学方法的制定）。他们的勇气和探索精神，令人敬佩！不仅他们取得的数据，可以给未来研究提供依据，在这个特殊时期实施这样严格设计的临床试验，对研究团队绝对是难得的经历，积累了宝贵的经验。

值得思考的是在疫情期间，专家委员会不断推出的治疗方案包含了太多没有循证依据的药物，使这两个临床试验的病人接受了太多的并行治疗。不仅干扰了对研究药物的疗效观察，也增加了不良反应事件，增加了对新药的安全性评估的难度。
结语

新药的有效性必须在高质量的随机试验中得到严格确认或否定，但在疾病大流行中，这无疑具有挑战性。医疗工作者必须抵制降低令人信服证据的标准的诱惑，因为采用无效且可能不安全的干预措施只会带来危害，而没有实际的收益，同时使寻找真正有效和安全的试验变得更加困难。

瑞德西韦临床价值的全面评价，还需等待进行中的大型研究结果。更期待看到瑞德西韦与其他药物联合使用的临床研究，希望能发现COVID-19的鸡尾酒疗法。

美国国家卫生院和吉利德公司能在短短两个月的时间里，在疫情泛滥的环境下，设计和实施多个大型全球性的临床研究，并及时得到阶段性成果，实在难能可贵，充分显示出其实力和功底。

参考文献 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656?cond=Remdesivir&draw=2&rank=1
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664?cond=Remdesivir&draw=2&rank=4
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323761?cond=remdesivir&draw=2&rank=5
4. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment
5. https://www.fda.gov/media/137564/download
6. https://www.bloomberg.com/amp/news/articles/2020-05-01/gilead-drug-is-cleared-for-emergency-use-by-fda-trump-says
7. https://www.cnbc.com/2020/04/29/gilead-reports-positive-data-on-remdesivir-coronavirus-drug-trial.html
8. https://www.cnbc.com/amp/2020/05/01/gilead-gets-emergency-fda-authorization-for-remdesivir-to-treat-coronavirus-trump-says.html
9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
10. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31023-0/fulltext
11. https://www.gilead.com/stories/articles/an-open-letter-from-our-chairman-and-ceo-april-29
12. 王业明，曹彬. 呼吸界；https://mp.weixin.qq.com/s/AZvYkpvA4eIstnTnaJyjzw
亲历者讲述瑞德西韦研究幕后故事，中国研究与美国研究有何区别？