盐酸吉西他滨合成思考

梵高先生

背景音乐为Light The Light-RADWMIMPS

（2020年3月16日发布）

在创作的时候，我觉得这是面向中国的歌曲，同时也是面向日本乃至世界各地，是给所有与病毒威胁作斗争的人们的一-首歌。我还计划让其他国家地区也能依次听到这首歌。

音乐能做的事情很渺小。但我又觉得，有时候也会被那份渺小所拯救吧。歌词里面也有写道，待到疫情结束，哪怕不是毫发无损，待平稳的日子回归之时，希望我们都能与重要的家人朋友笑着说道“当时还真不知道会变成怎样呢”。在那之前，我想与大家一起努力，共度难关。

(以上选自RADWMIMPS专辑Light The Light中文介绍)

咳咳咳，说正事

首次搜索找到了多种抗击肺炎的药物，其中包括

1）盐酸氯丙嗪（chloropromazine hydrochloride）和盐酸三氟丙嗪（triflupromazine hydrochloride），这两种药物能抑制多巴胺受体并具有相似的化学结构，均能强烈抑制SARS-CoV和MERS-CoV

这种药物含有苯环且不是很复杂，很适合作为高考题出现在试卷上，但是好像在高考上苯环出现的次数有点多，在这里就予以排除

2）氯喹（Chloroquine）是一种弱碱，可增加酸性囊泡的pH，这本是一种抗寄生虫的药物，但是同样可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV

同样这种药物不含苯环且不是很复杂，是一个选择，在后续的搜索中这种药物的合成路线上出现了一点小问题，，于是同样予以舍弃

3）甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）和达沙替尼（Dasatinib Tablets），对MERS-CoV和SARS-CoV均具有活性；尼洛替尼仅对SARS-CoV具有抑制作用。

过于复杂，同样舍弃。

4）盐酸吉西他滨（Gemcitabine Hydrochloride）可抑制DNA合成和修复，吉西他滨具有微摩尔EC50（分别为1.2μM和4.9μM）和低毒性，对两种冠状病毒均有抑制作用。可以看出DNA抑制剂也是可以对单链的RNA病毒产生抑制作用。

盐酸吉西他滨最吸引我的地方是它原是DNA抑制剂，在这里却对单链RNA病毒产生抑制，同时不含苯环，基本符合我的需求。

5）当然还有最有前景的药物瑞德西韦（Remdesivir）。

瑞德西韦作为目前来看最有效果的药物，当让也不难合成，由于孙昊早早的就选好了，我也不好再选它了。

盐酸吉西他滨 ( Gemcitabine Hydrochloride) ，化学名为 2' － 脱氧 － 2'，2' － 二氟胞苷盐酸盐，商品名为 Gemzar( 健择) ，最早由美国 Eli Lilly 公司研制。1995 年在澳大利亚、芬兰等国上市，1999 年被批准在国内应用。吉西他滨主要作用于DNA 合成期，即 S 期细胞，在一定条件下，可阻止 G1 期向 S 期进展。但其作为单一药物，中位总生存期不足 6 个月，常与其他化疗药物联合使用。

在我找到的文献《盐酸吉西他滨合成路线图解》，一共找到以三种不同的原料合成盐酸吉西他分别以 D － 甘露醇， D － 核糖，左旋葡萄糖酐为原料。（三种合成路线如下）

D － 核糖，左旋葡萄糖酐合唱路线有些复杂，同样舍弃。

于是我们选择以D － 甘露醇为原料合成盐酸吉西他滨。

再次对合成路线简化，可以得到下面的路线

第①步D － 甘露醇在无水 SnCl2 的催化下，与 2，2 － 二甲氧基丙烷 ( DMP) 反应， 或者，在无水 ZnCl2 催化下，与丙酮进行缩酮反应有选择性的保护 1，2 位和 5，6 位的羟基，得到 1，2，5，6 － 双异亚丙基 － D － 甘露醇 。

在这一步中我们可以看到D-甘露醇直接成环了，像这样第一步就直接成环的高考题，估计不多见吧。

第③步发生瑞弗尔马斯基（Reformatsky）反应，这一反应我们在课本上并未接触过，在题目中以附加条件呈现出来

第④步由第三步得到的产物同苯甲酰氯发生取代反应

第⑤步在这一步中我们让得到的产物在强酸中回流，强酸选择了三氟乙酸，通过观察产物，这一步中信息量有点大，首先我们看到原本的环消失了，同时又出现了一个新环（怎么又成环了），同时也出现了一个羟基。

在⑥步中，我们可以看到苯甲酰氯又出现了，结合第④步的条件，我们就很容易得到本步中苯甲酰氯同样发生了取代反应。

第⑦步中我们使用到了三叔丁氧基氢化铝锂（CAS 17476-04-9）。三叔丁氧基氢化铝锂是一种温和的高选择性还原剂，在0℃的乙醚或二甘醇二甲醚中可还原酮，醛和酰氯，不还原脂肪酸酯和腈，但可还原脂肪酸和脂环酸的苯酯，还原四氢呋喃(开环)。很明显，在这一步中内脂变为醚键和羟基。

第⑧步中我们用到了甲基磺酰氯（MsCl，CAS 124-63-0）处理产物。

第⑨步中由上一步的得到的产物与硅烷化保护的胞嘧啶发生糖基化反应，糖基化是在酶的控制下，蛋白质或脂质附加上糖类的过程，起始于内质网，结束于高尔基体，很明显这一步我们又没学。 第⑩步我们让产物在氨/醇溶液中水解，可以脱去保护基，在这一步中我们发现苯甲酰基消失了！！！我们就不难发现苯甲酰氯的作用是要保护羟基。

第⑪步中我们先让上一步的到的产物在盐酸中成盐，得到吉西他滨（α/β）混合体的盐酸盐，再用丙酮/水重结晶分离，就可以得到我们所需的盐酸吉西他滨了。 总结：
（1）这种合成方法很简洁，每一步的目的都很明显，所需的原料D － 甘露醇在世界卫生组织的重要医药列表中是很重要的基本药物，广泛存在于多种陆地和海洋植物中，如橄榄，柿子树等；在一些藻类和和真菌中也很丰富，在化学上可以通过D-甘露糖和D-果糖还原得到，原料来源丰富，可以大批量合成。

（2）此合成路线作为高考题可难可易，路线前半部分整体较为简单，每一步所用到的原料，产物等在高中学习过程中基本都略有涉及，而后半部分则整体偏难，需要用到大量的立体化学和生物化学的知识。

所以，出题的话就以前半部分为主，做一些比较简单的题目，那么这一有机合成大题的主要目的就不在于难道大部分考生，而在于拓展学生知识面。

那么我们来看题

首先是题干额额额....都是废话 流程图，只扣掉了三种生成物，已经算很仁慈了 提示，很明显，有用且没学过的知识基本都有提示了 第（1）题，问的是官能团，很明显是送分题
第（2）题考反应类型，有流程图很容易就判断出来。对于这一合成路线，能直接联系到书上的知识很少，在这里考相同类型的反应，且基本没加限制，很明显送分题，但是如果第一个空填错，这一小问就很难拿到分数了。
第（3）题考推断，根据条件a加上上一步的生成物，完全可以推出甲中要有一个环，占一个不饱和度，再结合条件b含有醛基，有一个不饱和度，至此两个不饱和度都有着落，但是现在我们仍不能得到甲的结构，别慌，看条件瑞福马斯基（Reformatsky）反应，结合这一条件，我们很容易就得出了甲结构式。
第（4）题考查同系物，送分！！考查同分异构，首先看除苯环外有一个不饱和度，再看限定条件含有一个酚羟基，不含碳碳双键，这样如何安置这一不饱和度就成了问题，既然不含碳碳双键，还剩一个不饱和度，那就成环！！！
第（5）题自行设计合成路线，这是老路线了，主题是酸和醇的酯化，简单，送分题。 再次总结：

1）这一大题主要抓住高考题很少成环的特点，多次涉及成环问题。

2）这一合成路线仍有大量知识点有待考察如三叔丁氧基氢化铝锂（CAS 17476-04-9）选择性还原酯基等等等

3）题目难度可以再度升级，在后半部分再次挖去多个生成物和反应物，再添加部分条件可将提目难度提升。