徐兵说系列（二）┃预防弥漫性大B细胞淋巴瘤CNS复发之我见

厦门大学附属第一医院血液科

厦大附一淋巴瘤诊疗中心   周勇/徐兵

📖   编者按： 

     非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者一旦中枢神经系统(CNS)复发预后很差。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 是最常见的亚型，约5%患者治疗后CNS复发，且多发生于诊断第一年，其中1/3为完全缓解（CR）后CNS复发，复发后中位生存期仅几个月。指南指出，对于高度侵袭性NHL(如伯基特淋巴瘤)患者，推荐预防CNS侵犯；而DLBCL，预防可能对有CNS复发高风险的患者有利。然而，如何界定高风险，以及如何预防，困扰着临床医师。

  📕  高危患者的识别

   中枢复发预测模型

    国外学者建立了多种CNS复发预测模型（详见表1），专家普遍认为，NCCN指南推荐的CNS-IPI评估模型更具说服力。该模型纳入6个危险因素:年龄＞60岁，血清LDH升高， ECOG＞1分,分期III/IV期，大于1处结外累，肾或肾上腺受累，根据危险因素的个数，分为低风险(0-1个)、中风险(2-3个)、高风险(4-6个)。德国DSHNHL研究显示，高风险组的2年CNS复发率10%，而低风险组和中风险组分别为0.8%和2.9%。这一预后模型在英国的DLBCL患者数据中也得到验证。
    尽管预测模型能一定程度预测CNS复发的风险，但仍可能因判定“低危”治疗不足导致复发；或判定“高危”而过度治疗。

 

其它预后因素

    研究显示，原发于乳腺、骨髓受累、睾丸受累、子宫受累(但不包括卵巢)及受累超过两个结外部位均为独立危险因素(详见表2)。

    生物标志物也与CNS复发风险相关，MD安德森癌症中心发现, 伴有MYC和BCL2（或BCL6）基因异位的双打击DLBCL，CNS受累率较高（3年受累率13%）。也有研究显示，免疫组化MYC和BCL2（或BCL6）双表达NHL患者， 2年CNS复发风险高于非双表达患者（9.7% vs 2.2%，P =0.001)；联合生物标志物与CNS-IPI进行评估，双表达DLBCL患者中CNS-IPI中危、高危组的2年CNS复发风险分别高达11%和22.7%。
    CD5阳性的DLBCL是否具有CNS复发高风险仍有争议。日本的研究显示， CD5+ DLBCL总CNS复发率14.54%，CD5表达为独立的不良预后因素，而利妥昔单抗不改善CNS复发率。台湾研究显示，大于60岁的DLBCL患者，CD5+患者无一例CNS复发(P=1.00)，这与日本报道CD5+ DLBCL患者较常见的CNS复发形成鲜明对比。
    DLBCL细胞起源类型也影响着CNS复发。GOYA研究显示，CNS-IPI高危组和活化B细胞（ABC）亚型与CNS复发独立相关，ABC亚型/未分类亚型患者具有CNS高复发风险。此外，研究表明non-GCB亚型组可单克隆IgM升高，单克隆IgM升高者预后不良，3年的无进展生存23.5%，且CNS累及率高达41.2%。

📗  CNS复发的预防

 鞘内注射
    MTX和/或Ara-c的鞘内注射是最常用的预防措施。美罗华前时代的RICOVER-60研究，显示鞘内注射可以降低CNS复发率。美罗华时代的DSHNHL研究，研究了存在骨髓、睾丸或头颈部淋巴瘤累及等中枢危复发险因素患者，4次MTX鞘注预防组和无预防组在复发率上无显著差异(2.5% vs 4.4%)。似乎美罗华时代，鞘内注射的预防CNS复发的作用并不突显。
    对需要预防的患者，NCCN指南推荐，MTX和/或Ara-c鞘内注射4-8次，尽早预防，可能获益更大。
    鞘内注射的缺点，是无法预防脑实质复发,而多数CNS复发常累及脑实质。药代动力学显示，鞘内给药MTX和Ara-c在脑实质内分布很差，且在CNS难以维持有效的血药浓度。尽管如此，鞘内注射预防CNS复发，仍推荐用于高危患者，尤其双打击/表达淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤；而对于体能较差、不能耐受密集化疗的患者，鞘内注射给药也具有一定价值。当然，鞘内注射少数患者也可能出现化学性蛛网膜炎及低颅压性头痛等。

 全身给药
    研究显示，静脉给药和通过Ommaya水脑室注射给药比腰穿给药，MTX浓度更高，分布更均匀；全身高剂量MTX(HD-MTX)有效性更高，推荐剂量为大于3 g/m2输注2 -3小时。
    Abramson等研究显示，高危DLBCL在R-CHOP第15天加用HD-MTX，仅3%（2/65）患者CNS复发，但MTX相关毒性增加，8例患者因此推迟化疗。Cheah等研究显示，对高危的DLBCL，与R-CHOP联合MTX鞘注续贯2周期HD-MTX,以及hyper-CVAD或CODOX-M/IVAC联合MTX鞘注相比，R-CHOP联合MTX鞘注的CNS复发率更高。提示含HD-MTX及HD-Ara-c的方案能降低CNS复发率。 Ferreri等及Holte等也证实，全身HD-MTX或HD-Ara-c，可降低CNS复发率。
    理想的全身给药剂量和疗程尚未确定，MTX 3-4 g/m2治疗2-4疗程可能较为合适。用药前，应考虑HD-MTX的耐受性和毒性，肾功能不全或一般状况较差的患者，HD-MTX需谨慎。

📘  新药时代的CNS预防

来那度胺
    来那度胺联合R-CHOP方案（R2-CHOP）治疗DLBCL的临床试验显示， CNS复发率0.7%（1/136），2年CNS复发率0.9%，提示R2-CHOP一线治疗的CNS复发率低于预期。还有研究显示，来那度胺在复发性原发中枢淋巴瘤总体反应率（ORR）达64%，疗效可喜。

伊布替尼

    BTK抑制剂伊布替尼治疗中枢性淋巴瘤，具有良好的前景。伊布替尼联合化疗治疗难治/复发中枢系统淋巴瘤的研究，纳入9例原发及6例继发CNS淋巴瘤，ORR达80%（12/15）。伊布替尼单药治疗难治/复发性原发性中枢淋巴瘤的研究，治疗2月，70%患者疾病控制，总生存期19.2月，其中13例口服依鲁替尼超过12月。受试者脑脊液检查可检测到依鲁替尼，提示药物能够透过血脑屏障。

免疫治疗
    CAR-T细胞疗法及PD-1单抗是当前最热门的肿瘤免疫治疗。纳武单抗治疗4例复发性原发中枢淋巴瘤及1例原发睾丸DLBCL中枢复发的报道显示，4例CR，1例PR，有效率达100%。Frigault MJ等开展的CAR-T治疗继发性中枢淋巴瘤临床试验，入组8例患者，CAR-T输注后28天评估ORR 50%（CR 2例，PR 2例）。PD-1单抗及CAR-T治疗CNS可能具有一定疗效，但其疗效及风险性，仍有待探讨。

📚  总结

    DLBCL患者CNS复发的风险评估仍需完善。NCCN指南建议的CNS-IPI评分系统，以及其他的预后因素均需考量，存在以下因素建议中枢预防：1）双表达/双打击患者，2）CNS-IPI高危组患者，3）CNS-IPI中危组并具有高危细胞遗传学患者，4）CNS-IPI中危组伴有累及2个结外器官或肾上腺、肾脏、乳腺、腹膜后淋巴结、骨髓及子宫的一处及以上累及的患者，5）使用R-CHOP(或类似方案)治疗CNS-IPI低危组伴有睾丸受累的患者。

    CNS复发的预防尚无统一意见。鞘内注射脑实质分布低，在利妥昔单抗时代的地位已经下降，但对于双打击患者仍可考虑。HD-MTX和/或HD-Ara-c在预防CNS复发具有重要价值，第一疗程化疗结束第15天，或6次化疗结束后，予2疗程HD-MTX可降低CNS复发风险；早期HD-MTX或HD-Ara-c预防，可能更具疗效。我们中心开展R-DA-EPOCH、R-DHAP、R-Gemox三方案轮替治疗的年轻中高危DLBCL患者，交叉轮替用药可减少耐药，同时含有HD-Ara-c的R-DHAP方案可预防CNS复发，值得进一步探索。新药和免疫治疗时代，临床研究显示来那度胺、伊布替尼，以及CAR-T细胞疗法及PD-1单抗，在部分原发或继发甚至复发/难治的CNS淋巴瘤有着不错的疗效，为淋巴瘤CNS复发的预防提供了新的选择。

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