徐兵说系列（一）┃ 临床试验之我见

厦门大学附属第一医院血液科

👨‍⚕️  什么是临床试验 ？

    临床试验（Clinical Trial） ，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。

👨‍⚕️  临床试验是将患者作为小白鼠试药 ？

      徐兵教授：针对临床试验是不是将患者作为小白鼠这个话题，我们临床医生理解患者的担忧，但这种说法并不正确。进行临床试验之前，药物已经在体外试验及动物模型（小白鼠）上，论证其的、有效性及安全性，并了解了药物作用机理；由于种属原因及人体的复杂性，还需在人体进一步验证药物的有效性及安全性。试验过程是在临床医生的严密观察下进行的，一旦出现受试者损害，试验会立即终止并进行相应的处理，总之，安全性是临床试验的最基本宗旨。

👨‍⚕️   参加临床试验可能有哪些受益？

       徐兵教授：参加临床试验可能给患者带来的益处包括：1）能充分了解自身疾病在当前国际的最新进展，可能疗效，以及疾病转归; 2）接受临床试验提供的免费试验药物或治疗；3）临床试验提供新药或新疗法，患者可能获得常规治疗无法取得的疗效，可能减轻痛苦、延长生存，甚至治愈。例如，我科开展的BTK抑制剂ICP022治疗难治复发性套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的临床试验，使这部分无药可治的复发难治性患者延长生存期，缓解了痛苦，提高了生活质量。

     当然，临床试验也可能有一定风险。并非所有的临床试验都能保证所有患者治疗有效，新药治疗也有可能存在某些的不良反应。
     临床试验是研发新药、完善治疗方案的重要途径，虽有一定风险，但也蕴含更多的希望。美国综合癌症网(NCCN)指南认为，参加临床试验可能是许多癌症患者的最佳治疗选择，NCCN鼓励患者参加临床试验。患者加入临床试验，不但自身可以接受新疗法，也为医学做出了重要贡献，为更多深处绝境的病友开拓一条更平坦的道路。综上所述，参加临床试验是一个三赢的治疗模式，无论对于患者、临床医生及制药公司均带来获益，是人类战胜疾病不可或缺的部分。

👨‍⚕️  科室招募哪些临床试验受试者？

     徐兵教授：厦门大学附属第一医院是具有国家药物临床试验研究资质的大型综合性三甲医院，目前血液科承接十余项药物临床试验，为闽西南地区乃至福建省血液肿瘤患者的诊治，提供了新希望。以下为血液科承接的试验项目及个人点评：

1、 一项评价ICP-022治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤安全性和有效性的多中心、开放临床试验；

• 适应症：复发或难治套细胞淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募完成；
  
• 点   评：ICP-022是一种新型的三代BTK抑制剂，是已上市的BTK抑制剂伊布替尼的升级版，较伊布替尼疗效更佳及副作用更小，该项目在我科招募迅速完成，参加试验的患者短期内均达到完全缓解，同时未出现明显副作用，目前受试者仍免费用药，生活质量大大改善。在获得可喜的疗效同时，初步估算已为每位患者节省30余万元。
  

2、 一项评价ICP-022治疗复发或难治慢性淋巴细胞白细胞/小淋巴细胞淋巴瘤安全性和有效性的多中心、开放性临床试验；

• 适应症：复发或难治慢性淋巴细胞白细胞/小淋巴细胞淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募完成；
  
• 点   评：BTK抑制剂是目前复发或难治慢性淋巴细胞白细胞/小淋巴细胞淋巴瘤的首选药物，ICP-022作为伊布替尼的升级版。作为全国竞争性入组的临床试验，该项目在我科的招募也迅速完成，参加临床试验的患者在短期内获得疾病的治疗反应，极大改善了生活质量，延长了生存时间。
  

3.一项评价GLS-010注射液治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者有效性、安全性的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究；

• 适应症：复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募完成；
  
• 点   评：GLS-010注射液是一种抗PD-1单克隆抗体，主要作用于T细胞表面的PD-1受体, 具有促进T细胞抗肿瘤功效，是当前最火热的免疫治疗之一，在肿瘤治疗领域尤其是黑色素瘤及霍奇金淋巴瘤中取得了巨大的成功，PD-1的研发甚至获得了2018年诺贝尔奖。由于抗PD-1单克隆抗体在霍奇金淋巴瘤中疗效显著，该临床试验招募也迅速完成。我科患者廖**参加试验前体能状况较差，生活不能自理，预计生存期低于1月，接受1疗程GLS-010后淋巴结明显缩小，身体机能明显改善，能自理生活，目前按计划维持治疗，疾病持续完全缓解。
  

4、 评价KL-A167注射液在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中的有效性、安全性Ⅱ期临床研究；

• 适应症：复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点   评：KL-A167注射液是一种抗PD-L1单克隆抗体，如同抗PD-1单克隆抗体一样，也是一种免疫治疗。抗PD-L1单克隆抗体在包括霍奇金淋巴瘤在内的肿瘤治疗具有明显前景，目前获批上市的PD-L1抗体包括Tecentriq，Imfinzi和Bavencio。我科参加试验的患者均取得良好的治疗反应，目前发现KL-A167结合放疗，可进一步改善病情，提升疗效。
  

5、考察KL-A167注射液在复发或难治性伴EB病毒阳性的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）和弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的有效性和安全性Ⅰb期临床研究；

• 适应症：复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（EBV+、鼻型）、复发或难治性弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（EBV+）
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点   评：细胞实验及动物实验显示，抗PD-L1单克隆抗体KL-A167具有抗EB病毒阳性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）和弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤的作用，提示其在该类患者的治疗具有良好的前景。目前该项临床试验正在招募中，该项目的开展有望提高这类患者的疗效，改善预后。
  

6、 一项盐酸米托蒽醌脂质体注射液在复发/难治的外周T细胞和NK/T细胞淋巴瘤中的单臂、开放、多中心的II期研究；

• 适应症：复发/难治性外周T细胞、复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点   评：米托蒽醌是常用的抗肿瘤药物，其抗瘤谱广，抗肿瘤活性略高于阿霉素，治疗恶性淋巴瘤疗效明显，对一些难治病例也有一定疗效。将该药以脂质体包裹形成米托蒽醌脂质体，包裹后的药物分子增大，不仅延缓肾排泄和代谢，延长作用时间，而且药物释放缓慢，包绕肿瘤周围，提高了药物对肿瘤的穿透力；此外，包裹脂质体的药物还降低药物的心脏毒性，改善了病人的生存质量。我科目前已入组的一例复发的外周T细胞淋巴瘤患者，使用米托蒽醌脂质体单药治疗，迅速达到了完全缓解，无明显毒副作用。
  

7、多中心、随机、双盲、阳性药平行对照比较海正重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液（HS006）联合 CHOP（Hi-CHOP）与利妥昔单抗联合 CHOP（R-CHOP）在初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的有效性和安全性的Ⅲ期临床研究；

• 适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点   评：弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，约占50%，近年多个国际多中心随机对照临床研究证实，加入抗CD20单克隆抗体，使该类型淋巴瘤疗效提高20%以上，标准的一线治疗是含有CD20单抗的R-CHOP方案。试验用药HS006与已上市的利妥昔单抗（美罗华）均为重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体，已完成的II期研究表明Hi-CHOP与R-CHOP总反应率均达90%以上，完全缓解率分别为71.1%和52.5%，表明Hi-CHOP疗效不低于目前的R-CHOP方案。此外，该临床试验除了试验用药外免费外，包含PET-CT在内的许多检查可以免费，预计每位受试者完成治疗，可节省诊治费用至少15万元。
  

8、CTA101 UCART 细胞注射液治疗复发或难治性CD19阳性急性B淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤的Ⅰ期临床试验；

• 适应症：复发/难治急性B淋巴细胞白血病、复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤；
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点   评：复发/难治急性淋巴细胞白血病预后很差，挽救性化疗即使完全缓解，中位生存期也仅5～9月，即使异基因造血干细胞移植，仅7-24%患者长期生存；复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤同样预后不佳，二线治疗总缓解率20%～30%，完全缓解率仅8%，中位生存期约6月。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法是一种新型的精准靶向疗法，其在肿瘤治疗，尤其在难治/复发急性淋巴细胞白血病及弥漫大B细胞淋巴瘤疗效令人赞叹，完全缓解率分别达70-90%和50%左右，是一种极有前景的，能精准、高效，且可能治愈癌症的免疫疗法。目前CAR-T多从患者体内收集T细胞进行制备，而某些病人由于前期化疗，或者疾病状况，体内T细胞数量和质量无法满足CAR-T疗法要求；此外，多数的CAR-T需要单独定制，时限较长，有的患者可能在等待中丧生治疗机会，这些影响着CAR-T的疗效及运用时效。CTA101 UCART是一种通用型CAR-T疗法，它的特点在于原材料是健康捐献者的血液，并不依赖于病人的淋巴细胞；无需定制的细胞，能够现货供应，为更多的病人提供治疗。因此，CTA101 UCART有望使体内进一步提高CAR-T在复发或难治性急性B淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤中的疗效。

9、靶向CD19/CD20/CARVAC的嵌和抗原受体基因修饰的T细胞治疗复发/难治性B细胞肿瘤的有效性和安全性的开放、单中心临床研究；

• 适应症：复发/难治性B细胞肿瘤（包括B细胞淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病）
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点评：尽管已发表的数据显示CART-19卓越的抗肿瘤效应，但仍有部分患者对于CAR T表现为初始无反应或短期内复发。CARVAC是在抗CD19的CAR T细胞的基础上改造并加载了肿瘤疫苗的增强型CAR T细胞，其既可通过CAR蛋白介导的特异性识别直接杀伤肿瘤细胞，又可通过肿瘤疫苗，改善肿瘤微环境，促发并维持T细胞持续攻击肿瘤细胞达到更好的抗肿瘤效应。而CD19/CD20 CAR T是多靶向CAR，其能靶向CD20和CD19以避免抗原逃逸和抗原丢失，从而表现出显著的抗B细胞肿瘤活性。国外已上市的CD19 CAR T，定价每例治疗费用35-50万美元，治疗难治/复发性急性淋巴细胞白血病及弥漫大B细胞淋巴瘤，完全缓解率分别为70%-90%和50%左右。CD19/CD20 CAR T及CARVAC是CD19 CAR T升级版，其不良反应更低，疗效更佳。参加临床试验的受试者可以免费获得升级版的CD19/CD20 CAR T及CARVAC，并有望在复发/难治性B细胞肿瘤中获得更高疗效。
  

10、 评价静注人免疫球蛋白(pH4)治疗原发免疫性血小板减少症有效性和安全性的随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床研究；

• 适应症：原发免疫性血小板减少症
  
• 招募状态：招募中；
  
• 点评：原发免疫性血小板减少症是一种以血小板严重减少、有自发出血风险的自身免疫性疾病，对于急性/重型原发免疫性血小板减少症治疗首选糖皮质激素或/和大剂量丙种球蛋白冲击治疗。该临床试验，比较新工艺人免疫球蛋白(pH4)与已经上市的免疫球蛋白(pH4)有效性和安全性，目前我科已入组的原发免疫性血小板减少症受试者血小板提升迅速，安全性良好，且无需糖皮质激素维持，临床前景良好。参加本临床试验，受试者免费使用已上市的人免疫球蛋白或升级版免疫球蛋白(均为医保不覆盖的自费药品），预计每位受试者可节省诊治费用约3万元。
  

（周勇/徐兵）

相关介绍：

徐兵教授简介：

科室简介：

    厦门大学附属第一医院血液科创建于 2000 年，是目前闽西南规模最大的血液病诊疗中心，专科影响力排福建省第二。科室现有床位81张，层流病房4张，无菌层流病床10张（2019年11月床位将扩至131张，层流病房8张，无菌层流病床36张），专科医技人员23名，其中博士生导师2名，硕士生导师5名。年收治病人5000余人次，年门诊量4万余人次，年造血干细胞移植近40例。

    血液科是厦门大学博士点及博士后流动站，是国家药物临床试验基地，国家住院医师规范化培训基地，中华骨髓库认定的移植医院和采集定点医院，中国血液病专科联盟首批成员单位。2016年获批成立“厦门大学医学院血液病研究所”，2018年成为“福建省临床重点专科建设单位”，同年，专科实44验室成为“厦门市血液肿瘤诊治重点实验室”。科室以“血液病精准诊断和治疗”为特色，特色亚专科包括淋巴瘤、白血病、造血干细胞移植。科室拥有10色流式细胞仪、荧光定量PCR仪、FISH分析系统、染色体分析系统、Spectra Optia血液分离系统等先进仪器设备；与国外多家著名研究中心密切合作，提升血液肿瘤精准诊治水平。目前血液科参与的国内及国际多中心药物临床研究10余项，同时作为“闽西南血液肿瘤协作组”牵头单位，开展多项多中心临床研究。近三年团队发表论文40余篇，其中SCI收录30余篇（影响因子5分以上10篇，单篇最高>10分），获国家自然科学基金7项、 省级课题10项，专利2项，参编人民卫生出版社专著2部。