20190413 讨论空间活动： 药品注册生产现场检查分享

亳末*映雪

本图来自朋友木多多2019年2月8日在法国南部小镇布杜恩，应公寓主人邀请一起观看和拍摄月亮和星空。

注册生产现场检查如满月之初的新月🌙，是期待，也是挑战……

希望各位朋友在新药上市中都可以成就自己的光辉历程……

感谢俞老师在讨论空间月度活动中为大家进行的分享！从法规来，到企业去，句句在理！

仔细读一下定义，品味一下；

谁进行的？/// 药品监督管理部门，到底是哪个部门？

什么时候？/// 药品注册申请批准上市前：谁批准注册啊？药品批准是国家局， CDE是技术审评单位，注册主管单位是国家局药品注册司

CDE会提供核实的工艺资料和要求给检查员。

做什么？/// 样品批量生产过程实地检查， 是实际生产现场的检查，不是实验室弄弄的；是批量生产的，不是小试中试的，不过到底是什么批量？

查的目的？///确认其与申报的或核发的生产工艺相符合的过程………信息量有点大

首先是一个确认………的过程，说明检查人员是有标准的；谁发的呢？CDE给检查员的，审计前的资料包，组长会拿到。

其次，CDE下发的资料包是什么？是注册人申报的（一个都不发补，这家注册是超级大牛人，不知有没有）或核发的（说明CDE要求发补过，和注册人达到一致的生产工艺，一般来说是工艺验证过的，或PPQ之后的；注意后面的问题）；

最后，检查组人员按图索骥一个个对照，记下不一致的，形成一个确认的过程

这里的要求就是实际现场生产的工艺步骤，控制方式，检查都是一样的，不应该有不同；对于和核发工艺文件不一样的，只要不是造假或真实性问题，检查员会记录上报，CDE和CFDl共同会商。

不要期待检査员会答复什么，评价差异是否可以被注册接受，不是检查员的任务

补充一点：动态检查需要多少批，之前有动态三批的说法。但是注册生产检查的主要目标是核实实际工艺和注册工艺之间的一致性，所以前提就是生产时间不长，也就一周之内，是可以用三批的。

如果你的批生产时间要一两个月或更长，要看申报工艺（关键步骤），如果多的话，建议采用多批连续，选择一个时间窗口覆盖正在进行的所有关键步骤，便于审核部门安排时间进行检查；比如生物药或化学原料药，一般两次，每次一周；也有关键步骤集中的，可以只申请一批，可以一周完成，其余的进行照片，录制……

逐条展开了

注意了解适用的法律法规，千万别要审了，不知道或没读过对应要求，那你自己烧高香了

一致性——是第一位的，有不一样的，提前做好功课，要证据不要嘴巴说，那属于鬼扯，………。 千万不要把步骤改了，把物料改了，把参数改了，别漏掉步骤；特别是某些老外工厂，要贴地气，别认为自己在欧洲美国的一定对，中国生产的要求就是从投料到完成市售包装，没有再包装一说……千万搞清楚。

工艺一条龙下来，从头到尾，一步不差，一定做好准确到小时或分的生产计划，对你对检查都是绝对有利的；别漏掉任何一步，特别是在申报资料中的，或核实后的资料；如果你想试试再次申报的经验，请自行负责了。市售包装这个阶段可以用白包装，但别不准备，也不做。

动态批的包装过程可以不全批量，和检查员沟通包多少合适，能体现包装过程的过程就好，没有一定的要求。

这里有一个问题：现在很多人在讨论动态检查批上市，不说别的；产品市售包装问题是一个要企业解决的点，从labelling 设计到如何贴上去，撕下来更換，而且无损？工艺步骤设计了吗？验证执行了吗？样品反复几次，如果是温度敏感的，有holding time研究支持吗？

没有这些前，不能先放卫星……

动态批生产批量和申报材料一致，和验证批批量一致。

符合GMP，从人员培训，到操作，到事先完成的验证，都是正常要求

对于生产周期长，又被发补工艺参数的；往往来不及做工艺验证，赶紧提前找CDE，要CDE同意，你才可以进行同步、不过挑战巨大

对于有些企业浑浑噩噩，没有象样的工艺验证……又提前不告诉CDE，只能哼哼看运气了……

别挑战常识，挑战中国要求……低调，认真，专业是王道

五个重点来自公开发布的注册现场检查要点，围绕生产必须的物料，厂房，人员，检测，工艺

各级人员培训与能力要求配套，正常的GMP要求，特别是无菌工艺，检验，取样，目检，放行……基本的GMP和法规，产品知识和工艺，基本卫生和洁净区规范…范…

共线评估一定要，哪怕新生产线一个品种，这个是将来变化的基础，MAH和CMO都要了解和批准

工艺验证中的FEMA也要考虑共线带来的风险控制要求

API与制剂，原液和制剂的批量匹配问题一定要明确，如果不匹配就会有很多问题，对于均匀性，质量一致性居多

仓储条件（如温湿度与仓库大小）或多厂地之间运输确认的问题是否解决等。比如有多批的申报批次，稳定性批次，多次工艺验证批，动态检查批等都需要长时间留在仓库内备查

这里关注合同／订单，与发票，收货记录的匹配性；包括进口的合法手续等

对于产品包括API或原液，按照检查规定，取样是现场核查人员抽样。

生产计划上，一定要列清楚，可以取样的生产步骤的时间。

一般是检查人员取，避免企业取产生的风险和问题。

对于API的原料取样操作，在特殊情况（安全防护或特殊取样要求下）可以是检查人员观察企业人员按照要求取样

所有被认识为（核发的申报资料中）关键工序和参数的都会被检查和记录，千万不可在具体生产计划中遗忘，实在看不见的，需要企业自己录像或拍照，按照取证方式，特写（物料，标识，操作，设备，区域），近景，远景三结合

如果有非正常上班的，也要注明，也会被要求查看，企业做好一切准备。特别API合成时间长或原料生产周期长的，或生物制品原液生产从细胞复苏开始…

看得见 看不见的 所有生产检验过程都要拍；检查员不会24h在现场，检查员在和不在时的过程都要拍；拍下来的是留存档案

记录真实是基础

操作合规是本分

按章执行是原则

一步不漏是任务

物料平衡是大事

生产收率是信号

Dl对于整个生产现场检查都是重点，实验室从目前而言更要重视，包括人员，方法，记录，仪器，标准品，试剂，OOX，稳定性异常信息都是关键

对生物制品，细胞库来源和管理无论是在生产还是在实验室都是必需看的

这个是审查报告中的信息，由CDE和CFDl决定，不会给企业看

注意时间要求

注意生产计划时间，一定以看到所有步骤为前提，会议可以调整，满足生产时间表

大家注意排产结合日常工作习惯，一般不要为了检查而调整；因为如果打破正常工作生产节奏，要关注是否会有不确定因素引入

检查天数就是按照定好的时间开始与结束，如果过程有延后，检查组会向经办汇报的，同意了再延长

检查员是随机抽取的，而且中心的检查，并不同于以前注册核查，也不同于国内GMP检查，也不同于国外欧盟、FDA的GMP或上市前核查。检查组非常关注和工艺信息表载明内容的一致性。

一般三到五个老师，可能是一个人一组，也可以两三个人一组，分工合作。

流程是固定的，产品是多样的，一定灵活处理，事先和CDE沟通，和审核组长沟通很重要

前提还是所有证据完整，另外详细到小时和生产细节的排产计划非常关键和重要。

进入生产区域前各种安全和更衣培训要求和时间必须事先沟通好，计划好。

上述是听讲中的个人感受，有不妥之处，大家多多指教！祝各位在注册现场考核中一路走好，加油💪

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