药剂学重点

章万柏

药剂学及分支学科

药剂学是药学学科中最早设立的二级学科之一。目前已分离出好多三级学科：如临床药剂学、生物药剂学、工业药剂学、物理药剂学、药用高分子材料学、药物动力学等。

药剂学任务：

药剂学的基本理论和生产技术

新剂型的设计和开发

辅料、设备、工艺和技术的革新

整理中药传统剂型，开放现代剂型

制剂设计理论的推广应用

生物技术药物制剂的研究与开发

包合物是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内的复合物，包合物的稳定性依赖于两种分子间范德华力的强弱。包合物的主分子可以是单分子如直链淀粉、环糊精等或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌、尿素等。客分子的大小、分子形状应与主分子能提供的空间相适应，只有当主、客分子大小适当时，主、客分子间隙小，产生足够强度的范德华力，能够形成稳定的包合物。

应用包合技术研制药物的新剂型和新品种，近年来有不少报道。如难溶性药物前列腺素E经包合后溶解度大大提高，并可制成注射用粉末。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物加以改善，可提高患者用药的顺应性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。将诺氟沙星制成环糊精包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高到141.6%。用研磨法制得维A酸-环糊精包合物后，其稳定性明显提高，不良反应明显降低。异山梨醇酯-二甲基环糊精包合物片剂的血药水平可维持相当长时间，具有明显的缓释性。

包合物的制备方法有：研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、饱和水溶液法。

包合物的验证方法有：X射线衍射法、溶出速率法、紫外分光光度法、热分析法、荧光光度法、圆二色谱法。

缓(控)释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象;缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。 药物的释放速度受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。因此采取措施降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。根据Noyes-Whitney方程式，药物的溶出速度受药物的溶解度，药物粒子的表面积等因素影响。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，包括制成溶解度小的盐或酯、控制粒子大小、以及将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中等。其中，具体的方法包括制成溶解度小的盐或酯：青霉素制成普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐后，溶解度减小，疗效比青霉素钾(钠)盐显著延长。 对于半衰期很短的药物，要维持足够的缓释作用，每剂量单位的药量必须很大，结果使药物剂型本身增大。一般，半衰期短于1小时的药物不宜制成缓(控)释制剂。半衰期长的药物(t1/2>24h)，本身药效已较持久，一般也不采用缓(控)，释制剂。 在缓、控释制剂系统中，根据骨架材料的性质可分为不溶性骨架片、生物溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片，其中不溶性骨架片常见有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙酸烯-丙烯酸甲酯共聚物，乙基纤维素等。而脂肪、蜡类不适宜做该类材料。 脂肪、蜡类可用作溶蚀性骨架材料。

缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。

羟丙基甲基纤维素可用于制备缓、控释制剂的亲水凝胶骨架材料。

为克服普通制剂的有效血药浓度维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统，缓、控释制剂，经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓、控释制剂的特点，其市场应用前景看好。缓释制剂是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，能达到有效血药浓度，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂是指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响，按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等。

微粒从广义上讲是微小粒子的总称，微粒根据粒子的大小分为微粒（狭义概念的微米级别粒子）、亚微粒（直径100~1 000 nm）、纳米粒（直径1~100 nm）。又可根据微粒的结构特征分为微乳、微囊、微球、脂质体等，相应地根据粒子的大小分为微乳、亚微乳、纳米乳；微囊、亚微囊、纳米囊等。微粒分散技术是制备各种微粒的制备技术，各种微粒是制剂的中间体，也是药物的载体。

现有的药物治疗，对于治疗窗小、有特殊靶区的药物，有必要将药物以完整的形式、适当的浓度，有效、安全、方便地传递至靶区。选择性传递药物至药理受体，既能提高疗效，也能降低不良反应。除此之外，靶向制剂还可以用来解决药物在其他剂型中可能遇到的药物稳定性差、吸收不良、半衰期短、治疗指数小等问题。

靶向制剂应具备的要求是：定位、浓集、控释、无毒、可生物降解。

物理化学靶向制剂是利用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效

生物技术是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术主要包括：基因工程、细胞工程、酶工程，此外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。其中，基因工程技术是生物技术的核心技术，细胞工程是生产单克隆抗体类试剂或药物的主要手段，酶工程是酶和工程学相互结合、发展而形成的一门新技术科学，通过工程化将相应原料转化成有用物质的技术。

蛋白多肽类药物结构特点：一级结构：组成蛋白质多肽链的线性氨基酸序列。二级结构：依靠不同氨基酸之间的C=O和N-H基团间的氢键形成的稳定结构，主要为α螺旋和β折叠。三级结构：通过多个二级结构元素在三维空间的排列所形成的一个蛋白质分子的三维结构。四级结构：用于描述由不同多肽链（亚基）间相互作用形成具有功能的蛋白质复合物分子。

固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性或难溶性或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。

酒石酸可作用固体分散载体。

制备固体分散体常用的水不溶性载体材料是：乙基纤维素（EC）；水溶性载体是：聚乙二醇类。

应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低不良反应。例如：双炔失碳酯-聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物片的有效剂量小于市售普通片的一半，说明生物利用度大大提高。硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HP-55）固体分散体缓释颗粒剂提高了原药的生物利用度。又如米索前列腺醇在室温时很不稳定，对pH和温度都很敏感，有微量水时，酸或碱均可引发11位-OH脱水形成A型前列腺素。而制成米索前列腺醇-丙烯酸树脂高渗型（RS）及低渗型（RL）固体分散体，稳定性则明显提高。

载体材料形成网状骨架结构；药物以分子或微晶状态分散于骨架内；药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散、固体分散体中含药量愈低，溶出愈快；固体分散体的粒径愈大，溶出愈慢。

固体分散体的制备方法有：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法F.双螺旋挤压法。

适用于溶剂-喷雾干燥法制备固体分散体的是：酮洛芬、红霉素、双香豆素，这三种药物对热不稳定，所以选择溶剂-喷雾干燥法。

脂质体（或称类脂小球）是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。1971年英国Rymen等人开始将脂质体作为药物载体。脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。脂质体根据其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为单室脂质体和多室脂质体。

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球体；脂质体由磷脂和胆固醇组成；脂质体相变温度的高低取决于磷脂的种类；凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。

脂质体的制备方法有：.薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法等。

对脂质体表面进行修饰，以便提高脂质体的靶向性，目前已报道的主要方法有：.长循环脂质体、免疫脂质体、温度敏感脂质体、pH敏感脂质体。

微型包囊是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型的微囊；也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，称微球。其特点：使药物浓集于靶区、液体药物固化、提高药物稳定性、减少复方药物的配伍变化。

纳米乳（曾称微乳）是粒径为10～100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。纳米乳也不易受血清蛋白的影响，在循环系统中的寿命很长，在注射24小时后油相25%以上仍然在血中。亚纳米乳（曾称亚微乳）粒100～500 nm，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可热压灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。亚纳米乳的稳定性界于纳米乳与普通乳之间，亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力，如高压乳匀机；纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；在浓的胶束溶液中加入一定量的油及助乳化剂也可以得到纳米乳。纳米乳常用的非离子型乳化剂包括：脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类。表面活性剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：.聚山梨酯-20＞聚山梨酯-60＞聚山梨酯-40＞聚山梨酯-80。常用的助乳化剂包括：正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油。