2018 ASCO GI 结直肠癌领域看点解析

陈功医生

单抗

直肠癌

贝伐

治疗

专场

研究

摘要

肿瘤

临床

患者

陈功

中山大学肿瘤医院 结直肠科

2018 ASCO GI（美国临床肿瘤学会消化肿瘤研讨会）将于当地时间2018年1月18-20在美国西部城市加州旧金山召开，在1月16日，官方公布了本次会议的全部摘要，让我们看一看今年的GI会议上结直肠癌有什么值得期待的。

从议程设置上看，ASCO GI主要分三大部分：上消化道（胃和食道）肿瘤，内容安排在会议第一天；肝胆胰小肠肿瘤，内容安排在第二天；结直肠癌，安排在第三天。

结直肠癌议程

2018年1月20日，星期六

专场一：摘要速递（Rapid-fire abstracts）

时间：07:00-07:55 am

内容：

1. 摘要557：REVERCE研究-FU/奥沙利铂/伊立替康标准治疗失败的mCRC后线治疗模式对比的II期研究：瑞戈非尼进展后西妥昔单抗（R-C）对比西妥昔单抗进展后瑞戈非尼（C-R）

2. 摘要558：SCOT-原发瘤部位和辅助化疗疗程对DFS的影响

3. 摘要559：体力锻炼追踪和日常信息对结直肠癌生存患者生活质量的影响（SMART PACE）-一项随机对照的前导性研究

4. 摘要560：Atezolizumab联合Cobimetinib治疗mCRC的Ib期研究-安全性和临床有效性

专场二：突破（Breakout）专场-腹膜癌的腹腔化疗

时间：07:00-07:55 am

内容：

1. 辩论主题：结直肠癌腹膜转移，是需要局部治疗的一种局限性疾病

a) 正方：Edward Aleen Levine（Wake Forest大学）

b) 反方：Garrett Michael Nash（MSKCC）

2. 阑尾肿瘤和腹膜间皮瘤（Steven Arthur Ahrendt，科罗拉多大学）

 

专场三：突破专场-液体活检在胃肠肿瘤处理中的价值

时间：07:00-07:55 am

内容：

1. 技术概述：循环肿瘤细胞和DNA

2. 液体活检的临床应用

 

专场四：基本专场7-早期结直肠癌

时间：07:55-09:30 am

内容：

1. 早期结直肠癌的流行病学

2. 健康差异、筛查和预防

3. 临床处理及生存相关问题

4. 摘要552：II/III期结肠癌患者肿瘤基因表达的年龄分布

 

专场五：口头报告（Oral）专场

时间：11:00am-12:30pm

内容：

1. 摘要553：CheckMate-142的第一个全人群报告：Nivolumab联合Ipilimumab治疗dMMR/MSI-H的mCRC患者

2. 摘要554：CheckMate-142研究中基于既往治疗线数的长期生存数据

3. 摘要555：息肉的基因谱与异时性进展期病变的风险

4. 摘要556：循环肿瘤细胞（CTCs）用于结直肠癌筛查的前瞻性临床研究

 

专场六：基本专场8-结直肠癌辅助化疗的争议

时间：2:00-3:00pm

内容

1. 结肠癌辅助化疗的疗程：3个月足够了吗？

a) 美国观点

b) 欧洲观点

2. 直肠癌（新）辅助化疗的价值：美国模式对比欧洲模式

a) 美国观点

b) 欧洲观点

 

专场七：基本专场9-结直肠癌肝转移处理的现代观点

时间：3:15-4:30 pm

内容：病例讨论

1. 肿瘤内科观点

2. 肿瘤放疗观点

3. 临床科学家观点

4. 外科观点

看点解析：

尽管整体来看，结直肠癌领域并没有突破性进展，预示着全球的结直肠癌诊疗研究遇到了很大的瓶颈，因为，基础研究并没有得到突破性进展。但今年ASCO GI还是有些小的进展能够给临床实践或临床研究带来很多启示，归纳为三方面：

1. mCRC治疗中抗EGFR与抗VEGF的顺序问题

这就是日本研究REVERCE（#557）带来的临床启示。个人认为应该是今年GI研讨会最大的看点。

REVERCE研究基本信息：

旨在对比KRAS-2野生型mCRC患者，在标准治疗失败后（三个细胞毒药物，以及贝伐单抗[96%及98%]），两种治疗模式的比较：瑞戈非尼序贯西妥昔单抗±伊立替康（R-C组），或西妥昔单抗±伊立替康序贯瑞戈非尼（C-R组）。一共入组101例患者，主要终点是OS。结果显示OS在R-C组为17.4月，而在C-R组则是11.6月, HR=0.61(95% CI, 0.390.96), p=0,0239. PFS1（R-C组里的R对比C-R组里的C）的HR=0.97，而PFS2的HR（R-C组里的C对比C-R组里的R）则为0.29 (95% CI, 0.170.50)。结果提示这类患者的最优后线治疗模式应该是瑞戈非尼序贯西妥昔单抗，PFS2的显著改善可能是OS延长的主要原因。

解析：

KRAS/RAS野生型mCRC，目前主要的靶向治疗就是两大类，抗EGFR（西妥昔单抗，帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐单抗，其他小分子TKIs，如瑞戈非尼等），关于治疗顺序问题，在单抗类治疗中已经很多研究开展了头对头的比较，例如德国的FIRE-3和美国的CALGB 80405是关于西妥昔单抗和贝伐单抗比较的全球最著名的两个大型RCT，早期研究结果相互有矛盾，FIRE-3显示一线使用西妥昔单抗疗效OS优于一线使用贝伐单抗，但美国研究CALGB80405则显示一线不管使用哪一个单抗，OS没有差异；到了2016年发现左右半mCRC的疗效差异后，这种矛盾基本得到了解答：右半mCRC，一线使用贝伐单抗疗效更优，而左半mCRC则相反，首先使用EGFR单抗更优。然后国际主要学术机构包括NCCN、ESMO纷纷出台指南，限制EGFR单抗在右半患者中的使用。

而近期一些小型对照研究，对比了KRAS/RAS野生型mCRC患者中一线接受含贝伐单抗的治疗失败后，二线序贯使用EGFR单抗和继续跨线使用贝伐单抗的疗效，结果均提示继续跨线使用贝伐单抗的疗效要优于二线交叉到EGFR单抗（西妥昔单抗，PRODIGE 18研究，ESMO 2017 #477O; 帕尼单抗, SPIRIT研究，Clin Colorectal Cancer 2015）；提示一线使用了贝伐单抗后，可能影响了后线EGFR单抗的疗效发挥，而这种影响如果在贝伐单抗与EGFR单抗使用之间用细胞毒化疗"洗脱"一段时间，则可以得到部分消除，EGFR单抗的疗效才能得到更好发挥（COMETS研究，EJC 2017）。

REVERCE探讨的也几乎是类似的问题。由于在该研究中一线治疗几乎所有患者均使用了贝伐单抗（两组中使用率分别为96%和98%），而瑞戈非尼的抗瘤效应中，最主要的也被认为是抗VEGF效应，因此，REVERCE研究也可以认为是一线抗VEGF失败后，二线是继续跨线抗VEGF还是交叉抗EGFR。结果与近期报道的PRODIGE 18、SPIRIT、COMETS何其相似啊。再次提示，抗EGFR与抗VEGF的顺序布局很重要。

临床启示：

这些结果均提示， RAS野生型mCRC，一旦一线治疗选择了贝伐单抗，应该继续抗VEGF治疗（贝伐单抗跨线，然后抗VEGFR的TKI瑞戈非尼继续），最后末线才来使用EGFR单抗西妥昔单抗；从另外一个角度看，结合FIRE-3和CALGB 80405结果，对于RAS/BRAF野生型左半患者，最佳的靶向组合策略也许应该是EGFR单抗-贝伐单抗-TKI瑞戈非尼，这样才能把每一个药物的效应发挥到最大。

2. mCRC的免疫治疗问题

尽管在2015年发现dMMR/MSI-H可以筛选mCRC中对免疫检查点抑制剂免疫治疗的优势人群，并籍此获得FDA批准适应证。但除此以外，结直肠癌的免疫治疗又陷入了一潭死水，毫无进展，临床治疗仍然面临重重困难，尤其是占90%以上比例的MSS人群如何治疗的问题，极大的限制了免疫治疗在mCRC患者的使用。

2018 ASCO GI虽然也没有突破性进展，但对于CheckMate-142研究的详细数据分析，还是给临床带来了很好的启示。

CheckMate-142研究基本信息：

全组119例，Nivo+Ipi双抗体治疗的ORR为55%, DCR 80%。而该研究中Nivo单药治疗组的ORR为31%，DCR 69%。研究认为Nivo+Ipi的双抗体免疫治疗将为dMMR的mCRC提供一种新的治疗策略。而在74例接受Nivo单药治疗患者中，分为两组，三个细胞毒药物均失败的A组（53例）和既往<=2个细胞毒药物的B组（21例），全组的ORR为34%， 但A组的ORR在数值上比B组低（14/53,26% vs 11/21, 52%），A组中位PFS 4.2月，B组尚未达到。两组的中位OS均尚未达到。研究结果提示既往治疗越少，免疫检查点抑制剂的疗效越好，支持将免疫治疗用于更早的治疗线数，比如一线治疗。

解析：

在免疫治疗优势人群MSI-H/dMMR群体中，应该如何去进一步提高疗效，CheckMate-142的提示是联合两种免疫检查点抑制剂联合，结果显示ORR有所提高。但对于这个问题，临床医生的思考角度可能有所不同，相对于MSS患者中的无效（ORR几乎为0）而言，MSI-H的筛选是至关重要的，可以理解为"雪中送炭"式的突破；但在这些有效人群中，从单药Nivo的34% ORR提高到双抗的55%，这种"锦上添花"式的疗效提高是否值得？是否具有实际的临床价值。毕竟，两个免疫抑制剂单抗的巨大花费、毒性累加，是临床实践中不得不面对的实际问题，另一方面，在另外一个PD-1单抗， Pembrolizumab的KEYNOTE研究中显示，MSI-H人群中的单药ORR也高达56%（NEJM 2015）。

而基于本次CheckMate-142分析发现的既往治疗线数与免疫治疗疗效的关系，更让业界对MSI-H结直肠癌的一线乃至辅助治疗中使用免疫治疗增强了信心。

今年ASCO GI关于结直肠癌免疫治疗的另外一个热点就是如何让免疫治疗的天然耐药群体MSS患者变得有效？这就是韩国研究#560拟回答的问题。

基础研究发现Cobimetinib（Cobi）可以上调MHC-I类抗原的表达，从而增强细胞的免疫原性，因此可能会增强PD-L1单抗Atezolizumab(Atezo)免疫治疗的疗效，也就是将"cold tumor"MSS患者变为"hot tumor"。早在2016年ASCO就报道了类似的研究尝试（ASCO 2016 #3502），Cobi+Atezo在20例MSS的mCRC患者中取得了20%（4/20）的ORR，而既往研究中，MSS的单纯免疫检查点抑制剂治疗ORR基本为0。

本次韩国研究的基本信息：这个韩国研究旨在探讨PD-L1单抗Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib末线治疗mCRC。该研究一共入组84例患者，其中57例为KRAS突变型，38例已经MSI状态的患者中，MSI-H仅为1例。结果显示确证的ORR为8%（7例，MSS=3，MSI-LOW 1，MSI未知=3）。1年OS率46%。

这个结果看起来虽然没有2016年ASCO的研究数据好，但基本揭示了这个趋势:MSS这类天然的免疫治疗耐受群体，通过联合治疗来修饰、调节肿瘤细胞的免疫原性是未来免疫治疗的重要研究方向。无法解释的还有一个小细节，就是韩国研究者唯一1例MSI-H患者竟然是无效的，真的很有意思。

3. 辅助化疗及原发瘤部位的预后/预测价值问题

2017年结直肠癌领域最热的研究当属旨在探讨III期结肠癌奥沙利铂辅助化疗疗程的IDEA研究，经过2017年ASCO和ESMO会议的专场讨论，业界已经达成了相当的共识，比如ESMO就在最近更新的APP版指南中纳入了低危患者3个月辅助化疗的推荐，但也还存在不少争议，本次ASCO GI专门设置设置一个专场进行讨论，可见次话题的重要性，非常值得期待，相信国际专家的观点交流，也会对中国同道带来不少帮助。

而SCOT研究的数据分析（摘要558），更是结合了化疗疗程和左右半两个大热点，相信也会对临床带来不少启示。

研究基本信息：

2017年大热的国际IDEA研究重要组成，欧洲SCOT研究结果显示对于III期和高危II期结肠癌，含奥沙利铂的辅助化疗，3个月非劣效于6个月。本次分析旨在探讨原发瘤部位（左/右）对DFS，以及3/6个月疗效的影响。SCOT一共纳入6088例患者，2017年2月获得原发瘤部位信息的共3219例（1207例右半，2012例左半），结果显示右半患者3年DFS更差，为73%，而左半为80%，HR 1.401 (95% CI 1.216-1.615; p=0.000004)。根据T和N分期调整以后，HR下降为1.215 (95% ci 1.051-1.404, p=0.009)。结果还显示，原发瘤部位与疗程（3/6个月）对DFS的影响并没有关系。

解析：

也有不少回顾性研究显示在III/II期中原发瘤部位对生存没有影响，或影响很小。本次SCOT数据提示DFS差别达到7%，依然是右半差。在国内的外科医生群体中，对于这个话题已经讨论过多次，在国内单中心的回顾性分析中，多数医生发现右半的效果不比左半差，甚至还更好一点，而西方国家的数据普遍显示III期结肠癌右半比左半差。因此大家认为是否手术根治性的原因。右半结肠根治术的手术操作难度比左半大，这是业界公认的，尤其腹腔镜手术，因此大家怀疑这种生存差异是否由此导致。而国内大医院的外科医生，由于手术量大的原因，也许手术技巧要更高一些。

不管怎样，原发瘤部位可能是个预后因素，但目前不管手术操作还是辅助化疗，部位似乎不应该改变我们的临床实践。

最后，关于CTC用于筛查的研究，相信是一个很好的科研要素，可以预见，国内很快就会开展相关的研究了。